一种氧氟沙星杂质D的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氧氟沙星杂质D的制备方法，属于药物合成领域，整个工艺设计合理，可操作性强，提纯方便。该方法以氧氟酸为起始原料，经六步反应合成得到氧氟沙星杂质D，本发明专利技术通过实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，本发明专利技术制备得到的氧氟沙星杂质D，纯度可达99.5%以上，为氧氟沙星的研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。

Preparation of a kind of ofloxacin impurity D

The invention discloses a preparation method of ofloxacin impurity D, which belongs to the field of drug synthesis, the whole process is reasonable, the operation is strong, and the purification is convenient. The method of using oxygen fluorine acid as starting material by six step reaction synthesis of ofloxacin impurity D, the invention is selected by experiment the optimal preparation steps and reaction conditions, ofloxacin impurity D prepared by the invention, more than 99.5% purity, provide test samples for ofloxacin research, has the important research value in research clinical pharmacokinetics of.

【技术实现步骤摘要】
一种氧氟沙星杂质D的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，尤其涉及一种氧氟沙星杂质D的制备方法。
技术介绍
氧氟沙星又名氟嗪酸，是一种新的氟喹诺酮类广谱抗菌药物，系第三代喹诺酮类抗菌药。1981年由日本第一制药株式会社开发成功，国外已广泛应用于各种顽固性感染的治疗。药理作用及抗菌谱氧氟沙星是通过抑制细菌原核细胞DNA旋转酶和DNA复制而发挥作用的。氧氟沙星它的抗菌活性可与第三代头孢菌素相媲美，其抗菌力强，口服吸收快，生物利用度高，达85％-95％，口服吸收好，血浆蛋白结合率低，分布广，体内代谢少，80％以上的药物以原形经肾排泄，在痰，尿液及胆汁中的浓度高，半衰期为5-7小时，对结核分枝杆菌和部分厌氧菌有效，主要用于敏感菌所致的呼吸系统，泌尿系统，胆道系统和皮肤软组织感染及盆腔感染等。随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。为了对氧氟沙星临床、药理、药代动力学，毒理进行全面的分析、研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发出氧氟沙星杂质D的制备方法，为全面分析氧氟沙星的临床、药理、药代动力学，毒理提供分析研究的基准物质，氧氟沙星杂质D是从欧洲药典里报道的一种杂质，但是关于氧氟沙星杂质D的制备方法，尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种氧氟沙星杂质D的制备方法，该方法工艺设计合理，后处理简单，制得的目标产物纯度可达99.5％。为实现以上目的，本专利技术采用以下方案：一种氧氟沙星杂质D的制备方法，包括以下步骤：(1)取氧氟酸作为原料，用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，加入碳酸钾，与卤代烃反应，50℃反应16～20小时，得到中间产物Ⅱ，结构式如下：(2)取所述中间产物Ⅱ，在强酸作用下，与硝酸钾反应，25℃下反应14～20小时，生成中间产物Ⅲ，结构式如下：(3)取所述中间产物Ⅲ溶解在吡啶和二甲基亚砜中，与N-甲基哌嗪反应，得到中间产物Ⅳ，结构式如下：(4)取所述中间产物Ⅳ溶解在水和乙醇中，用锌粉还原，90℃反应1～5小时，得到中间产物Ⅴ，结构式如下：(5)取所述中间产物Ⅴ，溶解在乙醇中，加入酸，50℃反应30分钟，再加入亚硝酸钠，90℃反应3～6小时，处理得到中间产物Ⅵ，结构式如下：(6)取所述中间产物Ⅵ，溶解在乙醇和水中，用强碱水解乙酯，90℃反应2～5小时，得到最终产物Ⅶ，结构式如下：以上步骤中步骤(1)所述的卤代烃为氯乙烷、溴乙烷或者碘乙烷；所述氧氟酸与卤代烃的摩尔用量比为1:1～1:4，优选所述的氧氟酸与卤代烃的摩尔用量比为1:1.5，所述卤代烃为溴乙烷；步骤(2)所述的强酸为硝酸或者硫酸，所述的中间产物Ⅱ与硝酸钾的摩尔用量比为1:1～1:5，优选步骤(2)所述的强酸为硫酸，所述的中间产物Ⅱ与硝酸钾的摩尔用量比为1:1.5；步骤(3)所述的中间产物Ⅲ与N-甲基哌嗪的摩尔用量比为1:1～1:8，所述反应温度为30℃～100℃，反应时间为8～30小时，优选所述的中间产物Ⅲ与N-甲基哌嗪的摩尔用量比为1:5，所述反应温度为50℃，所述反应时间为16～24小时；步骤(4)所述的中间产物Ⅳ与锌粉的摩尔用量比为1:1～1:16，所述反应温度为50℃～110℃，优选步骤(4)所述的中间产物Ⅳ与锌粉的摩尔用量比为1:10，所述反应温度为60℃～90℃；步骤(5)所述的中间产物Ⅴ与浓硫酸的摩尔用量比为1:1～1:5，优选所述的中间产物Ⅴ与浓硫酸的摩尔用量比为1:3；步骤(6)所述的强碱为氢氧化钠或者氢氧化钾，中间产物Ⅵ与强碱的摩尔用量比为1:1～1:20，优选所述的中间产物Ⅵ与氢氧化钠的摩尔用量比为1:10，所述强碱为氢氧化钠。本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了一种氧氟沙星杂质D的制备方法，该方法工艺设计合理，操作方法简单、原料易得、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好；并且本专利技术制备得到的氧氟沙星杂质D为氧氟沙星的研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。附图说明图1为本专利技术提供的氧氟沙星杂质D的制备工艺流程图。具体实施方式化合物Ⅱ的制备:将40g氧氟酸悬浮在200mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入溴乙烷和21.6g碳酸钾得到白色悬浮液，50℃反应5小时，反应结束，回到室温，过滤，得到白色固体60g，将固体加入到200mL的二氯甲烷和200mL的甲醇中，40℃搅拌，过滤，没有溶解的固体继续加入到200mL的二氯甲烷和200mL的甲醇中，40℃搅拌，过滤，合并滤液旋干后，加入300mL乙醚，室温搅拌，过滤得到白色固体化合物Ⅱ，氧氟酸与溴乙烷的摩尔用量比的筛选实验，如下表：化合物Ⅲ的制备:取39g化合物Ⅱ冰浴下加入到195mL硫酸，冰浴下缓慢加入19g硝酸钾，25度反应16h。冰浴下加入到500mL水中，大量黄色固体析出，过滤得到黄色固体50g，将固体加入到100mL二氯甲烷和100mL甲醇中，用异丙醇带三遍，每次用100mL，最后一次剩余约80mL时，过滤得到35.4g黄色固体化合物Ⅲ，收率79.2％。化合物Ⅳ的制备:取化合物Ⅲ悬浮在70mL二甲基亚砜和280mL吡啶中，加入N-甲基哌嗪，50℃反应16h得到黄色悬浮液。将溶剂旋干后，加入250mL乙醚，室温搅拌10分钟，过滤得到黄色固体，用体积比为30:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得黄色固体化合物Ⅳ，化合物Ⅲ与N-甲基哌嗪的摩尔用量比的筛选实验，如下表：化合物Ⅴ的制备:取化合物Ⅳ悬浮在200mL水和400mL乙醇中，加入锌粉和24.5g氯化铵，75℃反应3小时，回到室温，过滤，将滤液旋干得到黄色固体，用体积比为20:1的二氯甲烷:甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得黄色固体化合物Ⅴ，化合物物Ⅳ与锌粉的摩尔用量比的筛选实验，如下表：化合物Ⅵ的制备:取10.5g化合物Ⅴ悬浮在210mL乙醇中得到黄色悬浮液，冰浴下滴加7.7g硫酸，50℃反应30分钟，再缓慢加入5.3g亚硝酸钠，90度反应5小时得到棕色悬浮液。回到室温，加入200mL水，冰浴下用氨水调pH＝10，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干得到10.5g棕色固体。用体积比为20:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得9.1g棕色固体化合物Ⅵ，收率为90.0％。化合物Ⅶ的制备:取化合物Ⅵ溶于74mL乙醇和20mL水，冰浴下加入氢氧化钠固体，90℃反应3小时，冰浴下加硫酸氢钠固体调pH＝4，再用氨水调pH＝10，旋干后将产物用体积比为3:1的二氯甲烷:甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得黄色固体，将产物再用甲醇重结晶得到淡黄色固体化合物Ⅶ，纯度为99.81％，化合物Ⅵ与氢氧化钠的摩尔用量比的筛选实验，如下表：以上所述仅是本专利技术的优选实施方式，应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氧氟沙星杂质D的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取氧氟酸作为原料，用N,N‑二甲基甲酰胺作溶剂，加入碳酸钾，与卤代烃反应，50℃反应16～20小时，得到中间产物Ⅱ，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种氧氟沙星杂质D的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取氧氟酸作为原料，用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，加入碳酸钾，与卤代烃反应，50℃反应16～20小时，得到中间产物Ⅱ，结构式如下：(2)取所述中间产物Ⅱ，在强酸作用下，与硝酸钾反应，25℃下反应14～20小时，生成中间产物Ⅲ，结构式如下：(3)取所述中间产物Ⅲ溶解在吡啶和二甲基亚砜中，与N-甲基哌嗪反应，得到中间产物Ⅳ，结构式如下：(4)取所述中间产物Ⅳ溶解在水和乙醇中，用锌粉还原，90℃反应1～5小时，得到中间产物Ⅴ，结构式如下：(5)取所述中间产物Ⅴ，溶解在乙醇中，加入酸，50℃反应30分钟，再加入亚硝酸钠，90℃反应3～6小时，处理得到中间产物Ⅵ，结构式如下：(6)取所述中间产物Ⅵ，溶解在乙醇和水中，用强碱水解乙酯，90℃反应2～5小时，得到最终产物Ⅶ，结构式如下：2.根据权利要求1所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于，步骤(1)所述的卤代烃为氯乙烷、溴乙烷或者碘乙烷；所述氧氟酸与卤代烃的摩尔用量比为1:1～1:4。3.根据权利要求1或2所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于，步骤(1)所述的氧氟酸与卤代烃的摩尔用量比为1:1.5，所述卤代烃为溴乙烷。4.根据权利要求1所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于，步骤(2)所述的强酸为硝酸或者硫酸，所述的中间产物Ⅱ与硝酸钾的摩尔用量比为1:1～1:5。5.根据权利要求1或4所述氧氟沙星杂质D的制备方法,其特征在于，步骤(2)所述的强...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁铜锁，胡振飞，夏传剑，胡永铸，刘春，崔希林，
申请(专利权)人：梯尔希南京药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32