一种氧氟沙星的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种氧氟沙星的合成工艺，包括如下步骤：按比例称取(S)‑(‑)‑9，10‑二氟‑2，3‑二氢‑3‑甲基‑7氧代‑7氢吡啶骈〔1，2，3‑de〕〔1，4〕苯骈嗪‑6‑羧酸、N‑甲基哌嗪、二甲基亚砜，依次添加至反应器内，在110‑150摄氏度的环境下加热搅拌反应4‑8h，形成混合溶液，并进行过滤，向其中加入烷基咪唑L‑酒石酸盐离子溶液，在60‑80摄氏度的环境下加热搅拌反应30‑45min，再次向其中添加有机溶剂，并且进行混合搅拌，减压、回收二甲基亚砜及过量的N‑甲基哌嗪，残留溶液利用90‑95％乙醇进行结晶，再次进行水解反应，即为氧氟沙星。本发明专利技术能够有效降低了副反应的发生，提高了缩合反应收率。

【技术实现步骤摘要】
一种氧氟沙星的合成工艺
本专利技术涉及化合物合成
，尤其涉及一种氧氟沙星的合成工艺。
技术介绍
氧氟沙星，微黄色结晶性粉末；无臭、味苦；遇光渐变色。本品在氯仿中略溶，在甲醇中微溶，在冰醋酸中易溶，在稀酸及0.1mol/L氢氧化钠溶液中略溶。盐酸氧氟沙星主要成分为氧氟沙星。其化学名为：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并嗪-6-羧酸半水合物。分子式：C18H20FN3O4·1/2H2O，分子量：370.38。随着氧氟沙星使用的广泛，对其的需求增长飞速，而现有技术的工艺路线中，因为化学合成路线长，并且未反应完全的中间体易于氨基丙醇反应生成杂质，而且降低产率，使终产物含量降低。为此，我们提出了一种氧氟沙星的合成工艺。
技术实现思路
本专利技术提出了一种氧氟沙星的合成工艺，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。本专利技术提出了一种氧氟沙星的合成工艺，包括如下步骤：S1、选取(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜的摩尔质量比为1：1：3，并密封储存；S2、选取反应器为辅助工具，按比例称取(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且将(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜，依次添加至反应器内，在110-150摄氏度的环境下加热搅拌反应4-8h，形成混合溶液；S3、将S2中的混合溶液进行过滤，以除去溶液内部的颗粒物；S4、上述反应完成后，向其中加入烷基咪唑L-酒石酸盐离子溶液，在60-80摄氏度的环境下加热搅拌反应30-45min,且烷基咪唑L-酒石酸盐离子溶液与混合溶液的摩尔质量比为3：1；S5、待S4完成后，再次向其中添加有机溶剂，并且进行混合搅拌，减压、回收二甲基亚砜及过量的N-甲基哌嗪，再次进行过滤处理；S6、残留溶液利用90-95％乙醇进行结晶，从而得到淡黄色结晶体，再次进行水解反应，生成产物进行干燥后，即为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸。优选的，在上述中，在S5中的(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸，即为氧氟沙星。优选的，在上述中，所述的烷基咪唑L-酒石酸盐离子溶液的浓度为0.1-0.4mol/L。优选的，所述的有机溶剂为醇苯酚、有机酸、1-二氯乙烷的混合物，且醇苯酚、有机酸、1-二氯乙烷的摩尔质量比为1：2：1。优选的，水解反应在60-80摄氏度的条件下反应10-20min。优选的，所述的反应器在使用前需经过消毒杀菌处理，以保证其的干净度。本专利技术减少了中间体损耗，溶剂的种类与数量的使用也明显减少，在提高反应收率与保证药品质量的同时，节约了生产成本，减少了三废的排放，提高了现场操作环境的质量，减少了对人体、设备的损坏，有效控制了对环境的污染。能够有效降低了副反应的发生，提高了缩合反应收率。具体实施方式下面结合具体实施例来对本专利技术做进一步说明。实施例1本专利技术提出了一种氧氟沙星的合成工艺，包括如下步骤：S1、选取(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜的摩尔质量比为1：1：3，并密封储存；S2、选取反应器为辅助工具，按比例称取(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且将(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜，依次添加至反应器内，在110摄氏度的环境下加热搅拌反应4h，形成混合溶液；S3、将S2中的混合溶液进行过滤，以除去溶液内部的颗粒物；S4、上述反应完成后，向其中加入烷基咪唑L-酒石酸盐离子溶液，在60摄氏度的环境下加热搅拌反应30min,且烷基咪唑L-酒石酸盐离子溶液与混合溶液的摩尔质量比为3：1；S5、待S4完成后，再次向其中添加有机溶剂，并且进行混合搅拌，减压、回收二甲基亚砜及过量的N-甲基哌嗪，再次进行过滤处理；S6、残留溶液利用90％乙醇进行结晶，从而得到淡黄色结晶体，再次进行水解反应，生成产物进行干燥后，即为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸。在上述中，在S5中的(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸，即为氧氟沙星。在上述中，所述的烷基咪唑L-酒石酸盐离子溶液的浓度为0.1mol/L。所述的有机溶剂为醇苯酚、有机酸、1-二氯乙烷的混合物，且醇苯酚、有机酸、1-二氯乙烷的摩尔质量比为1：2：1。水解反应在60摄氏度的条件下反应10min。反应器在使用前需经过消毒杀菌处理，以保证其的干净度。实施例2本专利技术提出了一种氧氟沙星的合成工艺，包括如下步骤：S1、选取(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜的摩尔质量比为1：1：3，并密封储存；S2、选取反应器为辅助工具，按比例称取(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且将(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜，依次添加至反应器内，在120摄氏度的环境下加热搅拌反应5h，形成混合溶液；S3、将S2中的混合溶液进行过滤，以除去溶液内部的颗粒物；S4、上述反应完成后，向其中加入烷基咪唑L-酒石酸盐离子溶液，在65摄氏度的环境下加热搅拌反应35min,且烷基咪唑L-酒石酸盐离子溶液与混合溶液的摩尔质量比为3：本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氧氟沙星的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：S1、选取(S)‑(‑)‑9，10‑二氟‑2，3‑二氢‑3‑甲基‑7氧代‑7氢吡啶骈〔1，2，3‑de〕〔1，4〕苯骈嗪‑6‑羧酸、N‑甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且(S)‑(‑)‑9，10‑二氟‑2，3‑二氢‑3‑甲基‑7氧代‑7氢吡啶骈〔1，2，3‑de〕〔1，4〕苯骈嗪‑6‑羧酸、N‑甲基哌嗪、二甲基亚砜的摩尔质量比为1：1：3，并密封储存；S2、选取反应器为辅助工具，按比例称取(S)‑(‑)‑9，10‑二氟‑2，3‑二氢‑3‑甲基‑7氧代‑7氢吡啶骈〔1，2，3‑de〕〔1，4〕苯骈嗪‑6‑羧酸、N‑甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且将(S)‑(‑)‑9，10‑二氟‑2，3‑二氢‑3‑甲基‑7氧代‑7氢吡啶骈〔1，2，3‑de〕〔1，4〕苯骈嗪‑6‑羧酸、N‑甲基哌嗪、二甲基亚砜，依次添加至反应器内，在110‑150摄氏度的环境下加热搅拌反应4‑8h，形成混合溶液；S3、将S2中的混合溶液进行过滤，以除去溶液内部的颗粒物；S4、上述反应完成后，向其中加入烷基咪唑L‑酒石酸盐离子溶液，在60‑80摄氏度的环境下加热搅拌反应30‑45min,且烷基咪唑L‑酒石酸盐离子溶液与混合溶液的摩尔质量比为3：1；S5、待S4完成后，再次向其中添加有机溶剂，并且进行混合搅拌，减压、回收二甲基亚砜及过量的N‑甲基哌嗪，再次进行过滤处理；S6、残留溶液利用90‑95％乙醇进行结晶，从而得到淡黄色结晶体，再次进行水解反应，生成产物进行干燥后，即为(S)‑(‑)‑9‑氟‑2，3‑二氢‑3‑甲基‑10‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑7氧代‑7氢吡啶骈〔1，2，3‑de〕〔1，4〕苯骈嗪‑6‑羧酸。...

【技术特征摘要】
1.一种氧氟沙星的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：S1、选取(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜的摩尔质量比为1：1：3，并密封储存；S2、选取反应器为辅助工具，按比例称取(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且将(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、N-甲基哌嗪、二甲基亚砜，依次添加至反应器内，在110-150摄氏度的环境下加热搅拌反应4-8h，形成混合溶液；S3、将S2中的混合溶液进行过滤，以除去溶液内部的颗粒物；S4、上述反应完成后，向其中加入烷基咪唑L-酒石酸盐离子溶液，在60-80摄氏度的环境下加热搅拌反应30-45min,且烷基咪唑L-酒石酸盐离子溶液与混合溶液的摩尔质量比为3：1；S5、待S4完成后，再次向其中添...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭凡，李娜，田军，叶杨欢，叶志伟，
申请(专利权)人：武汉励合生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42