新型噁唑烷酮‑氟喹诺酮衍生物及用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新型噁唑烷酮‑氟喹诺酮衍生物及用途，属于化学药物领域。如式(I)所述化合物，或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物或前药，及其药物组合物在预防或治疗感染(例如细菌感染)中的应用。它们是有效的抗微生物剂，能够有效抵抗多种人和动物病原体，所述病原体包括但不仅限于革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、厌氧微生物及耐酸微生物。

New oxazolidinone fluoroquinolone derivatives and use thereof

The invention relates to a novel oxazolidinone fluoroquinolone derivatives and use thereof, belonging to the field of chemical medicine. As the formula (I) wherein the racemic compound, optical isomers, salts, solvents, or pharmaceutically acceptable compounds, hydrate or prodrugs and pharmaceutical compositions in the prevention or treatment of infections (e.g. bacterial infection) application. They are effective antimicrobial agents, can effectively resist various human and animal pathogens, the pathogens including but not limited to gram positive bacteria, gram negative bacteria, anaerobic bacteria and acid resistant microorganisms.

【技术实现步骤摘要】
新型噁唑烷酮-氟喹诺酮衍生物及用途
本专利技术涉及一类新的噁唑烷酮-氟喹诺酮衍生物及其药物组合物在预防或治疗感染(例如细菌感染)中的应用。本专利技术中的化合物是有效的抗微生物剂，能够有效抵抗多种人和动物病原体，所述病原体包括革兰氏阳性细菌(Gram-positivebacteria)、革兰氏阴性细菌(Gram-negativebacteria)、厌氧微生物及耐酸微生物。
技术介绍
随着抗生素的广泛应用，导致细菌对现有抗生素的敏感度减少甚至消失，产生耐药菌。目前公认对人类危害最大的耐药菌有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)。在医疗机构中，这些细菌的耐药性使得目前使用的抗生素失去作用，严重威胁病人的生命安全，成为高风险的医疗问题。除耐药菌的问题外，抗生素的滥用还会导致肠道菌群的失衡，导致抗生素相关性腹泻(AAD)的发生，尤其是假膜性肠炎(PMC)严重危及生命。目前，抗生素相关性腹泻的发生率在国外达到1.8-6.9％，而国内更高，达到6.7-9.3％，正日益成为严重的医疗问题。艰难梭菌(Clostridiumdifficile)是抗生素相关性腹泻中最为重要的感本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I和II所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药，其中：

【技术特征摘要】
1.式I和II所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药，其中：式I中：n：0，1，2，3；C是被一个或多个基团独立地取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者哒嗪基，其中取代基团选自F、Cl、Br、C1-8烷基；X是O，S，SO，SO2，NR3，-CH(R4)CH2-，-CH(R4)-；Y是NR5，-CH2-，-CH(R6)CH2-，-CH(R6)-；R1是H或NH2；R3是H，C1-8烷基；R4是H，F，Cl，Br，OR7，SR7，NR7R8，C1-8烷基；R5是H，C1-8烷基；R6是H，F，Cl，Br，OR9，SR9，NR9R10，C1-8烷基；R7是H，C1-8烷基；R8是H，C1-8烷基；R9是H，C1-8烷基；R10是H，C1-8烷基；式II中：n：0，1，2，3；A是O，S，SO，SO2，NR3，-CH(R4)CH2-，-CH(R4)-；B是O，S，SO，SO2，NR5，-CH(R6)CH2-，-CH(R6)-；C是被一个或多个基团独立地取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者哒嗪基，其中取代基团选自F、Cl、Br、C1-8烷基；Z是N，CR11；R2是H或NH2；R3是H，C1-8烷基；R4是H，F，Cl，Br，OR7，SR7，NR7R8，C1-8烷基；R5是H，C1-8烷基；R6是H，F，Cl，Br，OR9，SR9，NR9R10，C1-8烷基；R7是H，C1-8烷基；R8是H，C1-8烷基；R9是H，C1-8烷基；R10是H，C1-8烷基；R11是H，C1-8烷基。2.根据权利要求1中式I和II所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药，其特征在于：式I中：n：1；C是被一个或多个基团独立地取代的苯基或吡啶基，其中取代基团选自F、Cl、Br、C1-8烷基；X是O，S，SO，SO2，NR3，-CH(R4)CH2-，-CH(R4)-；Y是NR5，-CH(R6)CH2-，-CH(R6)-；R1是H或NH2；R3是H，C1-8烷基；R4是H，F，Cl，Br，OR7，SR7，NR7R8，C1-8烷基；R5是H，C1-8烷基；R6是H，F，Cl，Br，OR9，SR9，NR9R10，C1-8烷基；R7是H，C1-8烷基；R8是H，C1-8烷基；R9是H，C1-8烷基；R10是H，C1-8烷基；式II中：n：1；A是O，S，SO，SO2，NR3，-CH(R4)CH2-，-CH(R4)-；B是O，S，SO，SO2，NR5，-CH(R6)CH2-，-CH(R6)-；C是被一个或多个基团独立地取代的苯基或吡啶基，其中取代基团选自F、Cl、Br、C1-8烷基；Z是N，CH；R2是H或NH2；R3是H，C1-8烷基；R4是H，F，Cl，Br，OR7，SR7，NR7R8，C1-8烷基；R5是H，C1-8烷基；R6是H，F，Cl，Br，OR9，SR9，NR9R10，C1-8烷基；R7是H，C1-8烷基；R8是H，C1-8烷基；R9是H，C1-8烷基；R10是H，C1-8烷基。3.根据权利要求2中式I和II所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药，其特征在于：式I中：n：1；C是被一个或多个氟原子取代的苯基；X是O，S，NR3，-CH(R4)-；Y是NR5，-CH(R6)CH2-，-CH(R6)-；R1是H或NH2；R3是H，C1-8烷基；R4是H，C1-8烷基；R5是H，C1-8烷基；R6是H，C1-8烷基；式II中：n：1；A是S，NR3，-CH(R4)CH2-，-CH(R4)-；B是S，NR5，-CH(R6)CH2-，-CH(R6)-；C是被一个或多个氟原子取代的苯基；Z是N，CH；R2是H或NH2；R3是H，C1-8烷基；R4是H，C1-8烷基；R5是H，C1-8烷基；R6是H，C1-8烷基。4.根据权利要求3中式I和II所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药，其特征在于：式I中：n：1；C是被一个氟原子取代的苯基；X是O，S，NH，-CH2-；Y是NCH3，-CH(CH3)-；R1是H或NH2；式II中：n：1；A是S；B是-CH(CH3)-；C是被一个氟原子取代的苯基；Z是CH；R2是H或NH2。5.根据权利要求4中式I和II所示的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药，其特征在于：式I中：n：1；C是被一个氟原子取代的苯基；X是O，S，NH，-CH2-；Y是NCH3，-CH(CH3)-；R1是H；式II中：n：1；A是S；B是-CH(CH3)-；C是被一个氟原子取代的苯基；Z是CH；R2是H。6.根据权利要求1-5所述的化合物或其药学上可接受的光学消旋体、立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、前药，其特征在于所述化合物选自；9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，3，4]氧杂哒嗪[6，5，4-ij]喹啉-6-羧酸8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，3，4]氧杂哒嗪[6，5，4-ij]喹啉-6-羧酸(S)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(S)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(R)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(R)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(S)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(S)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(R)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(S)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-1，2，3，7-四氢吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸(S)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-1，2，3，7-四氢吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-7-氧代-1，2，3，7-四氢吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)4-羟基-哌啶-1-基)-7-氧代-1，2，3，7-四氢吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸(R)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-1，2，3，7-四氢吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸(S)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸(R)-10-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸(S)-10-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸(S)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸(R)-10-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸6-氟-7-((4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-甲酸5-氨基-6-氟-7-((4-(2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a]喹啉-3-甲酸3-氟-2-(4-((2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-8-甲基-5-氧代-5，8-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a][1，8]萘啶-6-羧酸4-氨基-3-氟-2-(4-((2-氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基-哌啶-1-基)-8-甲基-5-氧代-5，8-二氢-[1，3]硫氮杂[3，2-a][1，8]萘啶-6-羧酸(S)-8-(4-((2，3-二氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸(S)-8-(4-((2，5-二氟-4-((R)-5-羟基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氢吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸(...

【专利技术属性】
技术研发人员：李靖，崔海峰，吕鹏月，戴宝华，裴玉宁，
申请(专利权)人：李靖，
类型：发明
国别省市：北京,11