一种马波沙星的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种马波沙星的合成方法，属于具有特定治疗活性的抗细菌杂环化合物或药物制剂技术领域。采用2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基‑苯甲酰氯为起始原料，通过接侧、胺化、环合、缩哌、水解、再环合，然后碱溶酸调得马波沙星。将本申请应用于马波沙星的制备，具有收率高、反应条件温和、污染较小等优点。

A synthetic method of mofloxacin

The invention relates to a synthetic method of mofloxacin, which belongs to the technical field of anti bacterial heterocyclic compound or drug preparation with specific therapeutic activity. Using 2,4,5 three fluorine 3 methoxy benzoyl chloride as the starting material, through the joint side, amination, cyclization, hydrolysis, cyclization, condensation with piperazine, and then alkali solution and acid adjustment of marbofloxacin. The application of this application to the preparation of mofloxacin has the advantages of high yield, mild reaction conditions and less pollution.

【技术实现步骤摘要】
一种马波沙星的合成方法
本专利技术涉及一种马波沙星的合成方法，属于具有特定治疗活性的抗细菌杂环化合物或药物制剂

技术介绍
马波沙星由瑞士罗氏公司研制，Vetoquinol公司进一步开发，于1995年先后在英、法上市。其结构式如下：本品抗菌作用强，清除半衰期长，生物利用度接近100％。用于犬、猫和奶牛呼吸道疾病和母猪乳腺炎、子宫炎和无乳综合症等。目前合成马波沙星主要有两类方法，一类采用2,3-二氟6-硝基苯酚为原料，另外一类采用2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，进行反应制备。在拜耳的世界专利WO2011061292A1中，有较为详细的描述。制备方法1：本法存在的主要问题是收率偏低，需要使用昂贵的EMME及烷基化试剂，同时存在较大的环境污染问题，并不适合工业化生产。制备方法2：本法中涉及到的制备方法有3种，最常用的制备方法是第一种，是普遍被国内企业所采用的，但第一种存在最突出的问题是三废严重，环境极不友好，收率在32％左右。对于第二及第三种，三废较少，但收率偏低，没有工业化的价值。其他的制备方法还有一些，如国内专利201210078388.8，但基本是在上述几种方法的演化，没有特别之处，在这里就不做赘述了。综上所述，现在的马波沙星合成路线中，存在各种各样的问题，不是环境不友好，就是收率偏低，试剂昂贵，成本高，鉴于此，本专利技术人，通过研究，专利技术出了一条新的合成路线，本案也由此产生。基于此，做出本申请。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种工艺简单、收率高、反应条件温和、污染较小的马波沙星的制备方法。合成步骤如下所示：本专利技术的具体过程描述如下：1)以2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯(化合物2)为起始原料，在缚酸剂存在的情况下，于一定的温度下，滴加N,N-二甲基丙烯酸乙酯(化合物3)进行反应；滴加毕，在一定温度下，进行保温接侧反应后，精制得到3-(二甲基氨基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(化合物4)。其中，化合物2、化合物3、缚酸剂的摩尔比为1:1～1.2:1～1.5；所述的缚酸剂为三乙胺、三正丁胺、三正辛胺等中的任一种，并优选三正丁胺；N,N-二甲基丙烯酸乙酯(化合物3)的滴加温度为0～50℃，优选为10～50℃，更优选为10～30℃，进一步优选为20～30℃；保温及接侧反应温度为50～90℃，优选为70～80℃；保温接侧反应过程中，优选为先保温反应1h，在进行接侧反应。2)在某种溶剂中，向化合物4中滴加N-甲基甲酰基肼(化合物5)并在缚碱剂存在下，于某个温度范围内进行胺交换反应(即胺化反应)，得3-(2-甲酰基-2-甲基肼基)-2-(2,4,5-三氟)-3-甲氧基苯甲酰基丙烯酸乙酯(化合物6)。其中，化合物4与化合物5及缚碱剂的摩尔比为1:1～1.5:1～3；溶剂为甲醇、乙醇等中的任一种，优选甲醇；缚碱剂可以为有机酸(如：甲酸、乙酸、丙酸、对甲苯磺酸等中的任一种)，也可以是无机酸(如：硫酸、盐酸、磷酸等中的任一种)，优选无机酸(如硫酸)；该步骤中，对于温度控制，要求为：化合物5的滴加反应温度控制在0～30℃，优选5～15℃；滴加毕，保温胺化反应温度控制在30～60℃，优选30～40℃。3)化合物6与某种缚酸剂在甲苯溶液中于某个温度范围内进行环合反应，至点板合格，冷却过滤得到6,7-二氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物7)。其中，化合物6与缚酸剂的摩尔比为1:1～1.5；所述的缚酸剂为碱土金属的碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等中的任一种，优选碳酸钾；环合反应温度范围为70～100℃，优选为75～85℃。4)化合物7与N-甲基哌嗪在某种溶剂中，保温在一定温度下进行缩哌反应，制备得到6-氟-8-甲氧基-1-(N-甲基甲酰氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物8)。其中，化合物7与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:3～5，优选1:4；所述溶剂可以为乙腈、乙醇、水、DMF等极性溶剂中的任一种，优选乙醇；缩哌温度控制在60～90℃，优选70～80℃；保温时间为2h。5)化合物8在醋酸溶液中，与48％氢溴酸水溶液进行回流保温一定时间，水解得6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物9)。其中，化合物8与氢溴酸及冰乙酸的摩尔比为1:5～15:2～8，优选1:8～12:4～6。保温时间控制在16-48h。6)在氢溴酸溶液中，化合物9与甲醛在60～80℃再缩合，制备得到化合物1的氢溴酸盐，制备的盐再加固体重量8-12倍的纯化水，用碱调至全溶，加活性炭脱色，然后调pH为7～7.5，得化合物1。其中，化合物9(以化合物8摩尔数计)与甲醛摩尔比为1:2～3；所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或者氨水中一种或几种，优选碳酸钠。本专利技术的特别之处在于提供了一种全新的合成工艺，与现有各种工艺相比，具有如下特点：1、本专利技术总收率在60％以上，操作简单，副反应少，反应条件温和，适宜工业上大规模生产。2.本专利技术使用2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯为起始原料，此原料是制备加替羧酸的起始物料，方便易得，价格低廉。3、本专利技术在胺化物制备过程中，加入酸做催化，极大的提升了反应转化率，因为酸的存在，抑制了二甲胺取代7位氟杂质的生成，同时有利于胺交换平衡向右移动，提高了产品的一次性收率。4、本专利技术中，最突出、最有价值的工艺在于由化合物8制备化合物9。该工序中采用了酸解芳醚的工艺，相比高温下芳环上的氟使用碱水解，产生大量降解杂质，此工艺存在较大优势，N-甲基哌嗪环成盐后不宜破坏，产品纯度高，且收率提升了15％以上，极大的降低了原料成本。同时废水量也减少较多，所得的废盐通过处理，还能得到高纯度的溴化钠，做产品销售。具体实施方式为了阐述方便，将本专利技术的每个步骤称为一个实施例，其中实施例1、实施例2、实施例3是3-(二甲基氨基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(化合物4)的合成；实施例4、实施例5是3-(2-甲酰基-2-甲基肼基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基丙烯酸乙酯(化合物6)的合成；实施例6、实施例7、实施例8是6，7-二氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸乙酯(化合物7)的合成；实施例9、实施例10和实施例11是6-氟-8-甲氧基-1-(N-甲基甲酰氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物8)的合成；实施例12、实施例13是6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物9)的合成；实施例14、实施例15和实施例16是马波沙星的合成。实施例1向四口烧瓶中加入30.0g(0.1336mol)的2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯(化合物(2))和20.2g(0.2004mol)的三乙胺，加毕，控制在47℃，滴加N，N－二甲氨基丙烯酸乙酯(化合物3)21.2g(0.1480mol)，滴加毕，控制内温89℃保温反应，保温本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种马波沙星的合成方法，其特征在于，采用2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基‑苯甲酰氯为起始原料，其反应步骤如下：（1）在缚酸剂存在下，向2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基‑苯甲酰氯中滴加N,N‑二甲基丙烯酸乙酯后，保温并进行接侧反应，制备得到3‑(二甲基氨基)‑2‑(2,4,5‑ 三氟‑3‑甲氧基苯甲酰基) 乙酸乙酯；（2）在溶剂、缚碱剂存在下，向3‑(二甲基氨基)‑2‑(2,4,5‑ 三氟‑3‑甲氧基苯甲酰基) 乙酸乙酯中滴加N‑甲基甲酰基肼后，进行胺化反应，制备得到3‑(2‑甲酰基‑2‑ 甲基肼基)‑2‑(2,4,5‑ 三氟‑3‑甲氧基苯甲酰基丙烯酸乙酯；（3）甲苯溶剂中，3‑(2‑甲酰基‑2‑ 甲基肼基)‑2‑(2,4,5‑ 三氟‑3‑甲氧基苯甲酰基丙烯酸乙酯与碱进行环合反应，合成6,7‑ 二氟‑1‑(N‑甲基甲酰氨基)‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑ 二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯；（4）溶剂存在下，6,7‑ 二氟‑1‑(N‑甲基甲酰氨基)‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑ 二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯与N‑甲基哌嗪进行缩哌反应，制备得到6‑氟‑8‑甲氧基‑1‑( N‑甲基甲酰氨基)‑7‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑4‑ 氧代‑1,4‑ 二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯；（5）在醋酸水溶液中，6‑氟‑8‑甲氧基‑1‑( N‑甲基甲酰氨基)‑7‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑4‑ 氧代‑1,4‑ 二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯在氢溴酸的水溶液作用下进行回流保温后，水解得到6‑氟‑8‑羟基‑1‑(甲基氨基)7‑(4‑甲基‑1‑ 哌嗪基)‑4‑ 氧代‑1,4‑ 二氢喹啉‑3‑羧酸；其中，6‑氟‑8‑甲氧基‑1‑( N‑甲基甲酰氨基)‑7‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑4‑ 氧代‑1,4‑ 二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯与氢溴酸及冰乙酸的摩尔比为1:（5～15）:（2～8），保温时间控制在16‑48h；（6）在氢溴酸溶液中，6‑氟‑8‑羟基‑1‑(甲基氨基)7‑(4‑甲基‑1‑ 哌嗪基)‑4‑ 氧代‑1,4‑ 二氢喹啉‑3‑羧酸与甲醛在60～80℃再缩合，制备得到马波沙星的氢溴酸盐，制备的盐再加固体重量8‑12倍的纯化水，用碱调至全溶，加活性炭脱色，然后调pH为7～7.5，得马波沙星。...

【技术特征摘要】
1.一种马波沙星的合成方法，其特征在于，采用2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯为起始原料，其反应步骤如下：（1）在缚酸剂存在下，向2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯中滴加N,N-二甲基丙烯酸乙酯后，保温并进行接侧反应，制备得到3-(二甲基氨基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯；（2）在溶剂、缚碱剂存在下，向3-(二甲基氨基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯中滴加N-甲基甲酰基肼后，进行胺化反应，制备得到3-(2-甲酰基-2-甲基肼基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基丙烯酸乙酯；（3）甲苯溶剂中，3-(2-甲酰基-2-甲基肼基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基丙烯酸乙酯与碱进行环合反应，合成6,7-二氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯；（4）溶剂存在下，6,7-二氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯与N-甲基哌嗪进行缩哌反应，制备得到6-氟-8-甲氧基-1-(N-甲基甲酰氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯；（5）在醋酸水溶液中，6-氟-8-甲氧基-1-(N-甲基甲酰氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯在氢溴酸的水溶液作用下进行回流保温后，水解得到6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；其中，6-氟-8-甲氧基-1-(N-甲基甲酰氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯与氢溴酸及冰乙酸的摩尔比为1:（5～15）:（2～8），保温时间控制在16-48h；（6）在氢溴酸溶液中，6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸与甲醛在60～80℃再缩合，制备得到马波沙...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋狄锋，邱家军，姚礼高，侯仲轲，
申请(专利权)人：浙江国邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33