热休克蛋白抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种热休克蛋白抑制剂及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。该热休克蛋白抑制剂具有式I结构特征。该类化合物能够抑制热休克蛋白90的活性，进而可以用于制备抗肿瘤的药物中。

Heat shock protein inhibitors and their preparation methods and Applications

The invention discloses a heat shock protein inhibitor and a preparation method and application of the heat shock protein inhibitor, which belongs to the field of chemical technology. The heat shock protein inhibitor has the structure characteristics of I. These compounds can inhibit the activity of heat shock protein 90 and can be used in the preparation of antitumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
热休克蛋白抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学
，特别是涉及一种热休克蛋白抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
热休克蛋白(heatshockprotein,HSP)是生物体中普遍存在的高度保守的蛋白质。根据分子量大小，热休克蛋白分为：HSP100(100-110kD)，HSP90(83-90kD)，HSP70(66-78kD)，HSP60及小分子HSP(15-30kD)。其中，热休克蛋白90(HSP90)是ATP依赖性的分子伴侣，参与客户蛋白(clientprotein)激活并促进其成熟，维持细胞多种蛋白的构象和功能，与细胞的增殖、凋亡、癌变和肿瘤发展密切相关。在普通细胞中，表达的HSP90占细胞内总蛋白的1-2％，而这其中的3％是在细胞核内发现的，其具有影响细胞核调节的功能。在应激状态下，如在癌细胞中，表达的HSP90的水平增加到占整个蛋白质组学的4-6％。HSP90与200多种不同的客户蛋白相互作用，这些客户蛋白涉及信号的传导、蛋白质的运输、受体成熟及适应性免疫。而大量的关键致癌蛋白就属于客户蛋白，例如：Her2、AKT、CDK4、VEGF、MET、ALK、突变p53等。HSP90主要有四个亚型：HSP90α和HSP90β(位于细胞质内)，Grp94亚型(位于内质网中)，TRAP1亚型(位于线粒体基质中)。HSP90的主要分子伴侣包括Aha1、Hip、Hop、HSP70、CDC37/P50等。在癌细胞中，HSP90处于活化态，其与客户蛋白及共分子伴侣HSP70、p23等形成复合物，保护客户蛋白不被蛋白酶体降解。癌症的发生、发展受到HSP90受体蛋白的多途径、多环节影响，从而使其成为抗癌药物作用的新靶点。HSP90抑制剂根据其结合位点不同可分为N-末端抑制剂、中间端抑制剂及C-末端抑制剂。HSP90客户蛋白结构和功能的稳定需要HSP的参与，而客户蛋白则起着促进细胞生长、增殖和存活等重要功能，同时其在恶性肿瘤中处于过度表达或持续表达状态，与肿瘤的发生发展有着密切联系。如：非小细胞肺癌细胞(NSCLC)中的突变EGFR、慢性骨髓性白血病细胞中的融合蛋白BCR-ABL、乳腺癌细胞中的Her2等肿瘤特异性蛋白的构象与功能的维持和调控需要HSP90的参与。非小细胞肺癌的发生率占肺癌的3/4—4/5，而EGFR在约3/5的非小肺癌细胞中有高表达。目前许多患者对FDA批准上市的治疗非小细胞肺癌药物—吉非替尼和埃罗替尼普遍产生耐药。研究表明，HSP90抑制剂17-DMAG对20种EGFR非小细胞肺癌细胞株具有抗增殖效应，能明显下调EGFR突变细胞株中p-EGFR、p-Akt、CyclinD1、Cdk4等的水平。而17-AAG能下调WT-EGFR的水平，只是需要更高的浓度和作用时间。引起非小细胞肺癌对吉非替尼和埃罗替尼耐药是主要原因是K-Ras突变。虽然现在还没有针对其治疗的特异性抑制剂，但Jamie等发现Ganetespib能降解K-Ras的底物C-Raf，失活一些下游信号分子。这些都表明HSP90抑制剂对非小肺癌细胞具有明显抑制作用，从而拮抗非小肺癌细胞对吉非替尼和埃罗替尼的耐药。20％-30％的乳腺癌中过度表达原癌基因Her2，临床对部分过表达Her2/neu的乳腺癌患者多应用赫赛汀单克隆抗体，但多数患者会产生耐药。由于Her2对HSP90最依赖且对HSP90抑制剂最敏感，因此Scaltriti等以PI3K突变激活或PTEN表达下降引起的原发或继发耐药模型，研究HSP90抑制剂IPI504对处理的BT47R(Her2+)、BT477H1047R(Her2+)乳腺癌细胞株的作用。结果表明IPI504对能下调以上两种细胞中Her2的表达并抑制AKT、MAPK信号通路，抑制细胞增殖呈剂量依赖性。对Trastuzmab产生耐药的主要原因是HER2胞外区域缺失产生p95-Her2从而失去与其结合的区域进而产生耐药。Chandarlapaty的研究发现HSP90抑制剂SNX-2112能降解细胞内p95-Her2，同时抑制AKT和ERK的活性；细胞毒试验表明SNK-2112可以完全抑制T47D细胞增殖，大大高于Trastuzmab；在体内应用SNX-2112的口服前药SNX-5422作用表达p95-Her2的MEFS肿瘤模型，其可以完全抑制肿瘤的生长。由于三阴性乳腺癌缺乏抗Her2的治疗靶点，目前还没有得到针对性的抑制剂。但实验研究表明PU-H71可抑制AKT和Bcl-xl蛋白活性和下调其水平，从而诱发三阴性乳腺癌细胞凋亡。其对三阴性乳腺癌细胞株HCC-1806、MAD-MB-231和MAD-MB-468的细胞死亡率分别为80％、65％和80％。以上可知，HSP90抑制剂作为临床乳腺癌耐药治疗具有十分重要的意义。并且，慢性粒细胞性白血病的发生与ABL基因的突变密切相关，而伊马替尼广泛应用于慢性粒细胞性白血病的治疗。对伊马替尼产生耐药的白血病患者主要因BCL-ABL激酶区发生基因扩增或点突变导致。而此激酶是一种HSP90客户蛋白，因此HSP90抑制剂应该能对其作用。实验研究表明天然HSP90抑制剂雷公藤红素能使因T315I突变引起的伊马替尼耐药的KMB5-T315I细胞发生凋亡，免疫组化分析显示其抑制了BCL-ABL的表达。而合成小分子HSP90抑制剂17-AAG能降解突变型和野生型BCL-ABL，从而抑制细胞增殖。因此对伊马替尼耐药的慢性粒细胞性白血病可以采用HSP90抑制剂进行拮抗。与传统激酶抑制剂相比，HSP90抑制剂抑制HSP90活性的同时降解多种相似激酶，能够对一些耐药型肿瘤产生较好的抑制效果。实验表明HSP90抑制剂单一或者联合用药都具有抗肿瘤的作用。因此，HSP90是癌症治疗的一种具有研究和开发意义的靶标。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供一种新的热休克蛋白抑制剂，该类化合物能够抑制热休克蛋白90的活性，进而可以用于制备抗肿瘤的药物中。一种具有式I结构特征的热休克蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐：其中：R1、R7、R8分别独立选自：H，C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，NHCOOR，SO2NHR，NHSO2R，CN，NHCOR，CONHR；R选自：H，C1-C6烷基，C3-C6不饱和烷基，C3-C8环烷基；R2、R3分别独立选自：H，D，C1-C6烷基，C3-C6不饱和烷基，C3-C8环烷基，苯基，取代的苯基，杂芳基，酰基；R4选自：氨基，C1-C6饱和烷基胺，C2-C6饱和杂环胺，C1-C6烷基酰胺基，芳基酰胺基，取代的芳基酰胺基，杂芳基酰胺基，取代的杂芳基酰胺基；R5、R6为同一个氧原子或分别独立选自：H，D，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，羰基，氰基，C1-C6烷氧基，COOR’，NHCOR’，CONHR’；R’选自：H，C1-C6烷基，C3-C6不饱和烷基；X、Y、Z、W分别独立选自：C，NH，CH，N，O，S。本专利技术人在研究中发现，AUY922(为一个报道的HSP90抑制剂)结构中吗啉链接的苄基位点可能容易被代谢从而可能产生毒副作用。在上述研究基础上，本专利技术人在自身长期经验积累的基础上，通过实验摸索和研究后发现，在该苄基位点引入其它基团，不仅提本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式I结构特征的热休克蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种具有式I结构特征的热休克蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐：其中：R1、R7、R8分别独立选自：H，C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，NHCOOR，SO2NHR，NHSO2R，CN，NHCOR，CONHR；R选自：H，C1-C6烷基，C3-C6不饱和烷基，C3-C8环烷基；R2、R3分别独立选自：H，D，C1-C6烷基，C3-C6不饱和烷基，C3-C8环烷基，苯基，取代的苯基，杂芳基，酰基；R4选自：氨基，C1-C6饱和烷基胺，C2-C6饱和杂环胺，C1-C6烷基酰胺基，芳基酰胺基，取代的芳基酰胺基，杂芳基酰胺基，取代的杂芳基酰胺基；R5、R6为同一个氧原子或分别独立选自：H，D，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，羰基，氰基，C1-C6烷氧基，COOR’，NHCOR’，CONHR’；R’选自：H，C1-C6烷基，C3-C6不饱和烷基；X、Y、Z、W分别独立选自：C，NH，CH，N，O，S。2.根据权利要求1所述的热休克蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述包含X，Y，Z，W的五元芳杂环选自如下结构：3.根据权利要求1所述的热休克蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述热休克蛋白抑制剂选自如下通式II的化合物：其中：R7、R8选自：H，C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，CN；R1选自：C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，C1-C6烷氧基。4.根据权利要求1所述的热休克蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2、R3分别独立选自：H，C3-C8环烷基，C1-C6烷基，C3-C6不饱和烷基。5.根据权利要求1-4任一项所述的热休克蛋白抑制剂或...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健存，林财，李德耀，邹晴安，张袁超，顾自强，
申请(专利权)人：广州市恒诺康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44