来氟米特晶型化合物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种来氟米特的晶型化合物，所述晶型在XRD图谱中上2θ角度为：8.04°±0.2°、10.83°±0.2°、14.29°±0.2°、18.72°±0.2°、20.48°±0.2°、24.92°±0.2°处具有特征衍射峰，所述晶型在稳定性上优于现有报道的其他所有晶型，纯度高且重现性好；本发明专利技术还公开了一种制备方法，所述制备方法简单，易于实现；还提供了本发明专利技术晶型化合物在制剂和医药领域的应用。

Leflunomide crystal compound, preparation method and application thereof

The invention discloses a crystal compound of leflunomide, the crystal in the XRD atlas 2 angle: 8.04 degrees - 0.2 degrees, 10.83 degrees - 0.2 degrees, 14.29 degrees - 0.2 degrees, 18.72 degrees - 0.2 degrees, 20.48 degrees - 0.2 degrees, 24.92 degrees - 0.2 degrees. Has the characteristic diffraction peaks, all the other crystal the crystal is superior in stability than existing reports, high purity and good reproducibility; the invention also discloses a preparation method, the preparation method is simple, easy to implement; the invention also provides the application of crystal compounds in the field of medicine and preparation.

【技术实现步骤摘要】
来氟米特晶型化合物、制备方法及其应用
本专利技术涉及一种来氟米特新晶型化合物/制备方法及其应用，属于医药晶型领域。
技术介绍
来氟米特(Leflunomide)，化学式：C12H9F3N2O2，化学名：N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺，结构式如下：是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，用于治疗风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。其活性代谢物特立唑胺，也被开发用于多发性硬化症。来氟米特目前有三种晶型报道，专利申请CN02104574中报道了晶型I和晶型II。晶型Ⅰ具有特定的X-射线衍射图谱，在2θ角度为16.70°、18.90°、23.00°、23.65°和29.05°处有强的衍射峰，而在2θ为8.25°、12.65°、15.00°、15.30°、18.35°、21.25°、22.15°、24.10°、24.65°、25.45°、26.65°、27.40°、28.00°和28.30°处有弱的衍射峰。晶型II具有特定的衍射峰，在2θ角为10.65°、14.20°、14.80°、16.10°、21.70°、23.15°、24.40°、24.85°、25.50°、25.85°、26.90°和29.85°有强的衍射峰，在7.40°、9.80°、13.10°、15.45°、16.80°、20.70°、21.45°、22.80°、23.85°、27.25°和28.95°有弱的衍射峰。在10℃—40℃下，晶型I会缓慢转变成晶型II。在50℃以上，晶型II转化为晶型I。专利申请CN00817283中的报道了晶型III，晶型III为N-甲基吡咯烷酮的溶剂化合物，不适合药用。晶型I在室温情况下会缓慢转变成晶型II，晶型II在高温下转化成晶型I。晶型I和晶型II均不稳定，目前市场上的原料药多数为晶型I与晶型II的混晶，这不仅影响了原料药和制剂的生产质量，更会影响到制剂的稳定性。基于这种情况，筛选并开发高稳定性的来氟米特新晶型，对于来氟米特药物的开发具有重大意义。
技术实现思路
为了找到稳定的来氟米特新晶型化合物，申请人进行了大量的晶型化合物筛选，提出了一种稳定性高的具有式I结构式的来氟米特新晶型化合物，根据发现顺序和行业命名，命名为晶型IV。本专利技术提供了一种来氟米特晶型化合物，该化合物为新晶型化合物，其中，所述晶型化合物在XRD图谱的2θ角度位置为8.04±0.2°、10.83±0.2°、14.28±0.2°、18.66±0.2°、20.48±0.2°和25.13±0.2°处有特征衍射峰。本专利技术还提供了一种来氟米特晶型化合物，其中，所述晶型化合物在XRD图谱的2θ角度位置为8.04±0.2°、10.83±0.2°、12.26±0.2°、14.28±0.2°、16.82±0.2°、18.66±0.2°、20.48±0.2°、21.79±0.2°、24.68±0.2°、25.13±0.2°、25.88±0.2°和27.13±0.2°处有特征衍射峰。本专利技术还提供了一种来氟米特晶型化合物，其中，所述晶型化合物在XRD图谱的2θ角度位置为2θ为：8.04±0.2°、10.83±0.2°、12.26±0.2°、14.28±0.2°、16.08±0.2°、16.82±0.2°、18.66±0.2°、20.48±0.2°、21.79±0.2°、23.11±0.2°、23.71±0.2°、24.68±0.2°、25.13±0.2°、25.88±0.2°、27.13±0.2°、28.99±0.2°、30.12±0.2°、32.13±0.2°、32.61±0.2°、33.72±0.2°、35.49±0.2°、36.65±0.2°和37.99±0.2°处有特征衍射峰。本专利技术还提供了一种来氟米特晶型化合物，其中，所述晶型化合物具有图1所示XRD图中所示的特征衍射峰。上述晶型化合物的XRD图的特征衍射峰是在以下实验条件下测得的：布鲁克D2PHASERX射线衍射仪，电压30kv，电流10mA，扫描范围3°～40°，扫描步长：0.02°，扫描速度19.2s/步。本专利技术经过系统地晶型筛选实验，其中筛选方法包括，蒸发结晶法(单一溶剂)，蒸发结晶法(混合溶剂法)，热溶冷析法，反溶剂法等。筛选溶剂包括水、甲苯、戊烷、己烷、环己烷、氯苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、环氧丙烷、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮、乙腈、吡啶、DMA、N-甲基吡咯烷酮等，筛选得到的晶型均为晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ或者它们的混晶。为了进一步筛选晶型，本专利技术改变策略，创新性地采用了具有一定粘性的表面活性剂类的溶剂进行筛选。分别以聚乙二醇、吐温、司盘、TRANSCUTOLP、LABRASOL、CAPRYOL90和TRANSCTOLHP为溶剂的筛选实验中，从聚乙二醇400中得到了新晶型化合物-晶型Ⅳ。具有详细实验报告，由于篇幅问题，全文暂欠奉，如需提供，可以补充提供。本专利技术还提供了一种来氟米特晶型化合物，其中，该晶型化合物的熔点范围142.07±2℃，所述来氟米特的纯度为99.5％-99.9％(HPLC测定)。本专利技术还进一步提供了一种来氟米特晶型化合物，其中，该晶型化合物具有上述XRD图中所示的特征衍射峰的特征，其由以下方法制得：1)称取来氟米特原料药和聚乙二醇类，混合，加热，搅拌至来氟米特原料药充分溶解；2)降温直至析出晶体；3)过滤得到固体，将固体进行洗涤；4)将洗涤后的固体进行干燥，得到所述新晶型化合物。本专利技术还提供了一种来氟米特晶型化合物，其中：所述加热优选温度维持在50-100℃。所述来氟米特原料药与聚乙二醇的重量比优选：1:3～10；最优选1:5。步骤3中洗涤溶剂优选水，洗涤次数优选2-5次，更有选3次。干燥优选真空干燥。在本专利技术还提供了一种所述的氟米特晶型化合物，其中所述来氟米特原料药为来氟米特晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ或上述晶型中两种及以上的晶型混合物。所述来氟米特晶型Ⅳ制备所使用的聚乙二醇类溶剂为PEG200-20000的一种或混合溶剂，，进一步优选PEG200-1000，所述聚乙二醇类溶剂进一步优选PEG200～400的一种或混合溶剂。本专利技术还提供了一种来氟米特晶型化合物的制备方法，由以下步骤组成：1)称取来氟米特原料药和聚乙二醇类，混合，加热，搅拌至来氟米特原料药充分溶解；2)降温直至析出晶体；3)过滤得到固体，将固体进行洗涤；4)将洗涤后的固体进行干燥，得到所述晶型。加热优选温度维持在50-100℃。所述来氟米特原料药与聚乙二醇的重量比优选：1:3～10；最优选1:5。步骤3中洗涤溶剂优选水，洗涤次数优选2-5次，更有选3次。干燥优选真空干燥。在所述来氟米特新晶型化合物的制备方法中，所述来氟米特原料药为来氟米特晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ或上述晶型中两种及以上的晶型混合物。所述来氟米特晶型Ⅳ的制备方法中的聚乙二醇类溶剂为PEG200-20000的一种或混合溶剂，优选PEG200-1000，所述聚乙二醇类溶剂进一步优选PEG200～400的一种或混合溶剂。来氟米特原料药中加入晶型IV晶种可以加速晶型转化。晶种IV使用量为来氟米特原料药的0.1％～1.0％。所述的制备方法，主要溶媒为聚乙二醇类溶媒，也可以加入少许其他溶剂如乙醇、丙酮、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式I结构式的来氟米特晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物在XRD图谱的2θ角度位置为8.04±0.2°、10.83±0.2°、14.28±0.2°、18.66±0.2°、20.48±0.2°和25.13±0.2°处有特征衍射峰；

【技术特征摘要】
1.一种具有式I结构式的来氟米特晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物在XRD图谱的2θ角度位置为8.04±0.2°、10.83±0.2°、14.28±0.2°、18.66±0.2°、20.48±0.2°和25.13±0.2°处有特征衍射峰；2.根据权利要求1所述的来氟米特晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物在XRD图谱的2θ角度位置为8.04±0.2°、10.83±0.2°、12.26±0.2°、14.28±0.2°、16.82±0.2°、18.66±0.2°、20.48±0.2°、21.79±0.2°、24.68±0.2°、25.13±0.2°、25.88±0.2°和27.13±0.2°处有特征衍射峰。3.根据权利要求2所述的来氟米特晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物在XRD图谱的2θ角度位置为2θ为：8.04±0.2°、10.83±0.2°、12.26±0.2°、14.28±0.2°、16.08±0.2°、16.82±0.2°、18.66±0.2°、20.48±0.2°、21.79±0.2°、23.11±0.2°、23.71±0.2°、24.68±0.2°、25.13±0.2°、25.88±0.2°、27.13±0.2°、28.99±0.2°、30.12±0.2°、32.13±0.2°、32.61±0.2°、33.72±0.2°、35.49±0.2°、36....

【专利技术属性】
技术研发人员：朱海健，周鹏飞，苏艺杰，林福祥，
申请(专利权)人：力赛生物医药科技厦门有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35