对HER2和血脑屏障受体特异性的三特异性抗体及使用方法技术

本发明专利技术涉及结合HER2和血脑屏障受体(BBB‑R)的三特异性抗体，用于生成它们的方法，含有所述抗体的药物组合物，和它们的用途。

Trispecific antibodies and methods of use of HER2 and blood brain barrier receptor specificity

The invention relates to a combination of HER2 and blood brain barrier receptor (BBB R) the Trispecific antibody, used to generate them, pharmaceutical compositions comprising the antibodies, and their use.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对HER2和血脑屏障受体特异性的三特异性抗体及使用方法专利
本专利技术涉及结合HER2和血脑屏障受体(BBB-R)的三特异性抗体，用于生成它们的方法，含有所述抗体的药物组合物，和它们的用途。专利技术背景对肿瘤相关抗原特异性的抗体是癌症疗法中一种有价值的办法，因为它们介导对肿瘤细胞的选择性破坏，同时留下健康细胞和组织不受损害。用大分子诸如抗体治疗侵袭中枢神经系统(CNS)的癌症仍然具有挑战性，因为脑渗透受到很大程度上不能渗透的血脑屏障(BBB)严重限制。过去的研究显示很小比例(大约0.1％)的在血流中循环的IgG穿过BBB进入CNS(Felgenhauer，Klin.Wschr.52：1158-1164(1974))，在那里抗体的CNS浓度可能不足以允许有力的效果。在用来克服这种障碍的许多策略中有利用在脑毛细血管内皮处表达的内源受体的胞转运输途径。已经设计了针对这些受体的重组蛋白诸如单克隆抗体来实现大分子对脑的受体介导的投递。然而，用来在使回到血液的逆胞转及治疗剂剂量给药后的积累程度最小化的同时使脑摄取最大化的策略仍然有待探索。而且，穿过BBB的抗体是否是药效学上功能性的是未知的。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种特异性结合HER2和血脑屏障受体(BBB‑R)的三特异性抗体，其包含对HER2胞外域II特异性的第一单价抗原结合位点和对HER2胞外域IV特异性的第二单价抗原结合位点，和对BBB‑R特异性的第三单价抗原结合位点。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.24 EP 15173640.21.一种特异性结合HER2和血脑屏障受体(BBB-R)的三特异性抗体，其包含对HER2胞外域II特异性的第一单价抗原结合位点和对HER2胞外域IV特异性的第二单价抗原结合位点，和对BBB-R特异性的第三单价抗原结合位点。2.权利要求1的三特异性抗体，其中该第三抗原结合位点的BBB-R选自下组：运铁蛋白受体(TfR)，胰岛素受体，胰岛素样生长因子受体(IGF受体)，低密度脂蛋白受体相关蛋白8(LRP8)，低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)，和肝素-结合表皮生长因子样生长因子(HB-EGF)。3.权利要求1或2的三特异性抗体其中该第三抗原结合位点是对运铁蛋白受体特异性的。4.权利要求1至3任一项的三特异性抗体，其中该第三抗原结合位点特异性结合运铁蛋白受体中SEQIDNO:202，203和/或204的氨基酸序列内包含的表位。5.权利要求1至4任一项的三特异性抗体，其包含能够特异性结合HER2胞外域II的第一Fab分子和能够特异性结合HER2胞外域IV的第二Fab分子，其中该第一Fab分子的可变轻链的序列与该第二Fab分子的可变轻链的序列相同。6.权利要求5的三特异性抗体，其包含(a)第一重链，该第一重链包含包含选自SEQIDNO：55，SEQIDNO：58和SEQIDNO：14的氨基酸序列的重链CDR1，包含选自SEQIDNO:77，SEQIDNO:15和SEQIDNO:60的氨基酸序列的重链CDR2，和包含选自SEQIDNO:56，SEQIDNO:59和SEQIDNO:16的氨基酸序列的重链CDR3；和(b)第二重链，该第二重链包含包含SEQIDNO:20的氨基酸序列的重链CDR1，包含SEQIDNO:29的氨基酸序列的重链CDR2，和包含选自SEQIDNO：30和SEQIDNO:79的氨基酸序列的重链CDR3(c)第一和第二轻链，其中该第一和第二轻链的可变轻链包含包含SEQIDNO:89，SEQIDNO:90和SEQIDNO:19的氨基酸序列的CDR。7.权利要求5的三特异性抗体，其包含：两条包含SEQIDNO:54的氨基酸序列的可变轻链；包含如下可变重链的第一重链，该可变重链包含选自SEQIDNO:64，SEQIDNO:70和SEQIDNO:68的氨基酸序列；和包含如下可变重链的第二重链，该可变重链包含选自SEQIDNO:92和SEQIDNO:117的氨基酸序列。8.权利要求1至4任一项的三特异性抗体，其包含能够特异性结合HER2胞外域II的第一Fab分子和能够特异性结合HER2胞外域IV的第二Fab分子，其中至少一个Fab片段的重和轻链可变区或恒定区任一是交换的。9.权利要求8的三特异性抗体，其中该第一Fab分子包含包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的重链CDR1，包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的重链CDR2，和包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的重链CDR3，和包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的轻链CDR1，包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的轻链CDR2，和包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的轻链CDR3；且其中该第二Fab分子包含包含SEQIDNO:20的氨基酸序列的重链CDR1，包含SEQIDNO:108的氨基酸序列的重链CDR2，和包含SEQIDNO:79的氨基酸序列的重链CDR3，和包含SEQIDNO:107的氨基酸序列的轻链CDR1，包含SEQIDNO:18的氨基酸序列的轻链CDR2，和包含SEQIDNO:19的氨基酸序列的轻链CDR3。10.权利要求8的三特异性抗体，其中该第一Fab分子包含包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的重链CDR1，包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的重链CDR2，和包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的重链CDR3，和包含SEQIDNO：11的氨基酸序列的轻链CDR1，包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的轻链CDR2，和包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的轻链CDR3；且其中该第二Fab分子包含包含SEQIDNO:20的氨基酸序列的重链CDR1，包含SEQIDNO:29的氨基酸序列的重链CDR2，和包含选自SEQIDNO:79，SEQIDNO:78，SEQIDNO：80，SEQIDNO:87，SEQIDNO：88的氨基酸序列的重链CDR3，和包含选自SEQIDNO:104，SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·克莱因，J·克鲁格，E·默斯纳，J·尼午安纳，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH