聚酮在抑制HIV中的应用制造技术

本发明专利技术公开了聚酮在抑制HIV中的应用。该应用是式Ⅰ所示的化合物在制备HIV抑制剂或HIV整合酶抑制剂中的应用。式Ⅰ所示的化合物在浓度为100μM时对HIV‑1的抑制率为99.91％±0.02％，式Ⅰ所示的化合物的IC50为6.6μM，式Ⅰ所示的化合物的CC50大于100μM。说明式Ⅰ所示的化合物对HIV‑1具有较强的抑制活性，并且毒性较小，具有较好的药物选择性。

The application of polyketone in the inhibition of HIV

The invention discloses the application of polyketone in the inhibition of HIV. This application is the application of compounds shown in type I in the preparation of HIV inhibitors or HIV integrase inhibitors. Compound of the formula I at the concentration rate of 99.91% + 0.02% to 1 inhibition of HIV 100 M, compound of the formula I IC50 is 6.6 M and the compound of the formula I CC50 more than 100 M. That compound of the formula I of HIV 1 has a strong inhibitory effect, and low toxicity drugs with better selectivity.

【技术实现步骤摘要】
聚酮在抑制HIV中的应用
本专利技术涉及聚酮在抑制HIV中的应用。
技术介绍
HIV(HumanImmunodeficiencyVirus)病毒，中文全称人类免疫缺陷病毒，属于逆转录病毒的一种。HIV病毒侵入宿主细胞后，会严重破坏宿主机体免疫功能，从而引起严重的机会性感染以致引起以恶性疾病为特征的继发性免疫缺陷，即为获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)。首例艾滋病病例于1981年在美国被发现，随后开始在全球范围内迅速传播，目前已成为人类健康的重大威胁之一。HIV病毒可分为HIV-1型和HIV-2型，两者基因组具有很大的差异，其中HIV-1是引起全球性艾滋病蔓延的主要病原体。化学治疗仍然是目前最重要的HIV-1治疗手段，至今有26种化合物实体进入临床应用。按其作用机制分类，这些上市药物中主要是逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，总计达到22种。而其他作用机制的仅有4种，包括2种整合酶抑制剂和2种病毒进入抑制剂。随着抗HIV药物的不断研发应用，特别是依靠联合药物治疗方式对艾滋病患者进行治疗，已可以有效降低病毒载量，显著延长患者生存时间，但是耐药性、不良反应及患者的依从性等问题仍常引起临床治疗的失败。因此，仍需要持续开发新的抗HIV-1药物以供临床应用。微生物种类庞大，具有丰富类型的代谢产物，是寻找高效低毒抗HIV活性物质的一个重要来源。通过建立筛选模型快速筛选出产抗HIV活性物质的菌株，继而从其代谢产物中寻找具有抗HIV活性的化合物或具有一定活性的化合物为先导,进行结构简化和修饰,揭示作用机理和构效关系,是发现新抗HIV药物的有效途径。EpicocconigroneA是一种聚酮，其结构式如式Ⅰ所示EpicocconigroneA首次报道于2014年，其是从植物内生真菌Epicoccumnigrum的代谢产物中分离得到，具有抑制多种蛋白激酶和抑制组蛋白去乙酰化酶活性，同时能够抑制RAJI和U-937人类淋巴瘤生长(EIAmraniM,LaiD,DebbabA,etal.ProteinKinaseandHDACInhibitorsfromtheEndophyticFungusEpicoccumnigrum.JournalofNaturalProducts,2014,77:49-56)。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是如何抑制HIV。为了解决以上技术问题，本专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备HIV抑制剂或HIV整合酶抑制剂中的应用，本专利技术还提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或/和预防获得性免疫缺陷综合征药物中的应用。本专利技术还提供了药用化合物，所述药用化合物为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐。上述药用化合物中，所述药用化合物或其药学上可接受的盐用于抑制HIV感染动物，或所述药用化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或/和预防获得性免疫缺陷综合征或所述药用化合物或其药学上可接受的盐用于抑制HIV整合入动物细胞。本专利技术还提供了M1)或M2)的方法：M1)抑制HIV感染动物的方法，包括给受体动物施用式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐以抑制HIV感染动物；M2)治疗或/和预防获得性免疫缺陷综合征的方法，包括给受体动物施用式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐进行治疗或/和预防获得性免疫缺陷综合征。上文中，式Ⅰ所示的化合物可从曲霉(Aspergillussp.)CPCC400735(又称曲霉(Aspergillussp.)CPCC400735)的培养物中分离得到，曲霉(Aspergillussp.)CPCC400735在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的登记入册编号为CGMCCNo.12376。上述曲霉(Aspergillussp.)CPCC400735的培养物是将上述曲霉(Aspergillussp.)CPCC400735在微生物培养基中培养得到的培养容器内的物质。上述曲霉(Aspergillussp.)CPCC400735的培养物中，所述微生物培养基可为曲霉培养基(能培养曲霉的培养基)，其可为固体培养基、半固体培养基或液体培养基。所述微生物培养基可为稻米培养基、马铃薯葡萄糖琼脂培养基或其他本领域专业人员熟知的真菌发酵培养基等。上述曲霉(Aspergillussp.)CPCC400735的培养物中，所述稻米培养基可由稻米和水制成，也可由稻米、水和无机盐制成，也可由稻米、水和氮源制成，也可由稻米、水、氮源和无机盐制成。所述马铃薯葡萄糖琼脂培养基可由马铃薯、葡萄糖、琼脂和水制成，也可由马铃薯、葡萄糖、琼脂、水和无机盐制成，也可由马铃薯、碳源、琼脂、水和氮源制成，也可由马铃薯、碳源、琼脂、氮源和无机盐制成。所述其他本领域专业人员熟知的真菌发酵培养基可由某一种或几种速效、迟效碳源、某一种或几种速效、迟效氮源、水和/或无机盐等制成。上文中，所述稻米可为大米或糙米。大米或糙米均是稻谷的制品。稻谷是指没有去除水稻谷壳的果实，稻谷由谷壳、果皮、种皮、外胚乳、糊粉层、胚乳和胚构成。糙米是指稻谷脱去谷壳，保留稻谷其它各部分的制品；大米是指仅保留胚乳，而将稻谷其余部分全部脱去的制品。碳源是微生物生长一类营养物，是含碳化合物，包括糖类、油脂、有机酸及有机酸酯和小分子醇等速效、迟效碳源。氮源是指提供微生物营养所需氮元素的物质，包括花生饼粉、黄豆饼粉、酵母粉、蛋白胨、氨水、铵盐和硝酸盐等速效、迟效氮源。上述曲霉(Aspergillussp.)CPCC400735的培养物中，所述培养的温度可为20-30℃，培养时间可为10-40天。可按照包括A1)-A5)的步骤的方法将式Ⅰ所示的化合物从曲霉CPCC400735的培养物中分离得到：A1)用甲醇从上述曲霉(Aspergillussp.)CPCC400735的培养物中提取得到的溶于甲醇的物质；A2)将所述物质用水分散，然后用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯相，除去乙酸乙酯相中的乙酸乙酯，得到浸膏；将所述浸膏进行硅胶柱层析分离，硅胶柱层析中所用的洗脱程序是先用氯仿洗脱2个柱体积；再进行13个柱体积的如下线性梯度洗脱：所用的流动相是由氯仿和甲醇组成的混合液，线性梯度洗脱流动相中氯仿和甲醇的体积比由20:1线性降至7:1；最后再用甲醇洗脱两个柱体积；收集第5.1至第6.3个柱体积洗脱出的液体，将其命名为Fr.18-21；A3)将Fr.18-21进行硅胶柱层析，该硅胶柱层析中所用的洗脱程序是用由氯仿和甲醇组成的氯仿和甲醇的体积比为7:1的混合液体作为流动相进行洗脱，收集第1至第1.5个柱体积洗脱出的液体将其命名为Tubes9-12；A4)将Tubes9-12进行制备型高效液相色谱分离，该制备型高效液相色谱分离所用的填料是十八烷基硅烷键合硅胶填料，填料的粒径为5μm，该制备型高效液相色谱分离所用的层析柱直径为8mm，高为250mm；流动相为甲醇和水组成的甲醇和水的体积比为1:1的混合液体；流速为3.0mL/min；收集保留时间为10.4至11.3分钟的所有洗脱峰，将其命名为Tubes9-12-P2；A5)将Tubes9-12-P2进行制备型高效液相色谱分离，该制备型高效液相色谱分离所用的填料是十八烷基硅烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备HIV抑制剂或HIV整合酶抑制剂中的应用，

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备HIV抑制剂或HIV整合酶抑制剂中的应用，2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述HIV为HIV-1。3.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或/和预防获得性免疫缺陷综合征药物中的应用，4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述获得性免疫缺陷综合征由HIV-1引起。5.根据权利要求1-4中任一所述的应用，其特征在于：式Ⅰ所示的化合物从曲霉CPCC400735的培养物中分离得到，曲霉CPCC400735在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的登记入册编号为CGMCCNo.12376。6.药用化合物，其特征在于：所述药用化合物为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，7.根据权利要求6所述的药用化合物，其特征在于：所述药用化合物或其药学上可接受的盐用于抑制HIV感染动物，或所述药用化合物或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：余利岩，庞旭，岑山，赵建元，张涛，方晓梅，刘红宇，苏静，张德武，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11