一种含有白藜芦醇基团的氧桥双环庚烯类化合物及其制备和使用方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体公开了一种含有白藜芦醇基团的氧桥双环庚烯类化合物的制备方法。以3‑(4‑羟基苯基)‑4‑(((E)‑3,5‑二羟基苯乙烯基)苯基)呋喃化合物和3,4‑二(4‑羟基‑苯基)呋喃化合物之一，以及乙烯磺酸酯和乙烯磺酸酯衍生物之一为原料，无需催化剂，在90℃反应8小时，一步制备得到含有白藜芦醇基团的氧桥双环庚烯类化合物，这种氧桥双环庚烯类化合物与现有的抗乳腺癌药物他莫昔芬的作用方式有不同之处，此类化合物不仅可以有效抑制乳腺癌细胞MCF‑7和三阴性乳腺癌细胞MDA‑MB‑231的生长，而且具有良好的抗炎活性，显示了此类化合物在乳腺癌治疗中的应用前景。

Oxygen bridged bridging compound containing resveratrol group and preparation method and using method thereof

The invention belongs to the technical field of medicine, and in particular discloses a preparation method of an oxygen bridged diene compound containing resveratrol. In 3 (4 hydroxyphenyl) 4 (((E) 3,5 two hydroxy styrene) phenyl) furan compounds and 3,4 two (4 hydroxy phenyl) furan compounds, and vinyl sulfonic acid ester and vinyl sulfonic acid ester derivatives is one of the raw materials, without catalyst, at 90 DEG C the reaction time is 8 hours, one step prepared by oxy bridged bicyclic hepten compounds containing resveratrol group, the oxygen bridged bicyclic hepten compounds is different from the breast cancer drug tamoxifen effects existing, such compounds can not only effectively inhibited 7 and three negative breast cancer cell MDA MB 231 the growth of breast cancer cells MCF, but also has good anti-inflammatory activity, shows the application prospect of such compounds in the treatment of breast cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种含有白藜芦醇基团的氧桥双环庚烯类化合物及其制备和使用方法
本专利技术属于医药
，涉及一种含有白藜芦醇基团的氧桥双环庚烯类化合物及其制备和使用方法。
技术介绍
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，是35-55岁女性的头号杀手。近年来，乳腺癌已成为社会的重大公共卫生问题，全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末一直呈上升趋势，目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。目前在临床上主要是采用激素替代治疗法，即对存在雌激素缺乏的绝经后妇女补充雌激素及孕激素，以缓解其绝经期症状的治疗。常用的治疗药物大多是以ER为靶点，但长期使用雌激素类药物，如他莫昔芬会产生耐药性、增加患子宫内膜癌的风险等副作用。雌激素受体(Estrogenreceptor,ER)属于核受体超家族成员，为一种配体依赖转录因子。已知的雌激素受体有α和β两种亚型。ERα和ERβ在人体中有着不同的器官和组织分布模式。ERα主要是促进细胞的增殖，因此ERα被认为是治疗乳腺癌的重要靶点。2005年我们课题组设计并合成出了一类基于氧桥双庚烯类结构的化合物(式1所示)，该分子具有特殊三维结构，可以更好地与雌激素受体上的结合位点作用，并能有效地阻断雌二醇与雌激素受体结合，抑制癌细胞的增殖，同时也有一定的抗炎作用。此外，癌症常常伴随着炎症的引发，肿瘤被称为“不可愈合的伤口”，这主要是因为在已成瘤的情况下，肿瘤环境中大量DNA损伤和细胞衰老的积累使促癌炎症与抗癌免疫之间的动态平衡更多的偏向促癌作用，诱发肿瘤相关性炎症,而肿瘤相关性炎症反过来又可以促进肿瘤细胞不断的更新和增殖。炎症反应的持续发生在癌症的引发、促进、恶性转化、侵袭和转移等过程起到重要的作用，另外，抗炎疗法在癌症的预防及治疗中显现出一定的疗效，炎症与免疫监督系统和给药治疗后体内反应之间也可以相互影响。白藜芦醇(3,4’,5-三羟基二苯乙烯)(式2所示)作为一种多酚类化合物和广泛存在的植物抗毒素，已经被报道具有抗炎的生物活性，抑制肿瘤增殖且对机体无毒副作用，是一种理想的药物。此外，Hsieh等研究发现白藜芦醇对ER+和ER-乳腺癌细胞均有抑制效应，同时，白藜芦醇还通过抑制乳腺癌细胞ER表达水平，干扰ER相关信号，进而抑制与ER相关的乳腺癌细胞增殖。因此，为解决目前现存的乳腺癌药物临床治疗中的耐药性以及在抑制肿瘤细胞增殖基础上增加抗炎活性等问题，我们在ER配体最新研究进展和本课题组前期工作基础上，将白藜芦醇基团引入到上述介绍合成的优秀的氧桥双环庚烯类SERMs(OBHS)分子结构中，使二者“有机”结合为一个分子，获得具有更好的抗癌活性、抗炎活性以及组织选择性的新型双功能抗乳腺癌药物。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种含有白藜芦醇基团的氧桥双环庚烯类化合物及其制备和使用方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术所提供的含有白藜芦醇基团的氧桥双环庚烯类化合物，具有以下通式所示的结构：其中，R1为OMe、OH、H；R2为OMe、OH、H；R3为-H、2-CH2CH3、2-Cl、2-CH3、2-CF3、3-Cl、3-Br、3-OCH3、3-OH、3-CH3、4-F、4-Cl、4-Br、4-Ph、4-OH、4-CH3、优选的，尤其是下列化合物:5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-乙基苯基)酯(14a)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-甲氧基苯基)酯(14b)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-溴苯基)酯(14c)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸苯基酯(14d)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸苯基酯(14e)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-氯苯基)酯(14f)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-溴苯基)酯(14g)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-氟苯基)酯(14h)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-氯苯基)酯(14i)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-氯苯基)酯(14j)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-甲基苯基)酯(14k)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-三氟甲基苯基)酯(14l)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-三氟甲基苯基)酯(14m)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-联苯基)酯(14n)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-溴苯基)酯(14o)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-羟基苯基)酯(14p)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-甲基苯基)酯(14q)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(1-萘酚基)酯(14r)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-羟基苯基)酯(14s)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-甲氧基苯基)酯(14t)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-甲基苯基)酯(14u)；或5,6-二(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-((E)-3,5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有白藜芦醇基团的氧桥双环庚烯类化合物，其特征在于，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种含有白藜芦醇基团的氧桥双环庚烯类化合物，其特征在于，结构式如下：其中，R1为OMe、OH、H；R2为OMe、OH、H；R3为-H、2-CH2CH3、2-Cl、2-CH3、2-CF3、3-Cl、3-Br、3-OCH3、3-OH、3-CH3、4-F、4-Cl、4-Br、4-Ph、4-OH、4-CH3、2.根据权利要求1所述的一种含有白藜芦醇基团的氧桥双环庚烯类化合物，其特征在于，所述含有白藜芦醇基团的氧桥双环庚烯类化合物为：5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-乙基苯基)酯(14a)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-甲氧基苯基)酯(14b)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-溴苯基)酯(14c)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸苯基酯(14d)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸苯基酯(14e)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-氯苯基)酯(14f)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-溴苯基)酯(14g)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-氟苯基)酯(14h)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-氯苯基)酯(14i)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-氯苯基)酯(14j)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-甲基苯基)酯(14k)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-三氟甲基苯基)酯(14l)；或5-(4-羟基苯基)-6-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-7-氧桥双环...

【专利技术属性】
技术研发人员：董春娥，宁文涛，胡志烨，刘现军，
申请(专利权)人：苏州楚凯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32