C-13和C-14位结构改造的紫杉醇类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种C‑13和C‑14位改造的紫杉醇类似物及其制备方法，该类似物的结构式为：

Taxol compounds and preparation method of C 13 and C 14 structure transformation

Taxol analogues and the preparation method of the invention relates to a C 13 and C 14 transformation, the similar structure:

【技术实现步骤摘要】
C-13和C-14位结构改造的紫杉醇类化合物及其制备方法
本专利技术涉及一种紫杉醇类化合物及其合成方法。特别涉及C-13和C-14位改造的紫杉醇类似物及其制备方法。技术背景紫杉醇(Paclitaxol，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离提取的一种具有独特抗癌活性的新型抗癌药。其结构如下：紫杉醇具有复杂的化学结构,分子由二菇类母核巴卡亭和侧链苯异丝氨酸组成。紫杉醇,是从红豆杉属植物中提取出的一种具有高效抗肿瘤活性的天然物质,尤其对卵巢癌、乳腺癌、肺癌的治疗具有较好的抗癌活性。自1992年上市后发展极其迅速,目前是临床上普遍采用的一类广谱抗肿瘤药物,至今已累计销售300亿美元,并由此创造了化疗药物的新纪录。C-14位改造的一系列紫杉醇类似物，发现这些化合物在临床试验中表现出比紫杉醇更好的性质。在此基础上，通过高通量筛选新型化合物生物活性，研究结构与活性的关系(SAR)，丰富药用样品资源库。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一系列C-13和C-14位结构改造的紫杉醇类化合物。本专利技术的目的之二在于提供该紫杉醇类化合物新的制备方法，且该方法具有较高的产率。为达到上述目的，本专利技术采用如下反应合成过程：根据上述反应机理，本专利技术采用如下技术方案：一种C-13和C-7位结构改造的紫杉醇类化合物，其特征在于该紫杉醇类化合物的结构式为下列四种之一：一种制备上述的C-13和C-14位结构改造的紫杉醇类化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：a.将原料1-去羟基巴卡亭VI与水合肼按1：300～400的摩尔比溶于质量百分比浓度为95％的酒精中，室温下搅拌15～18小时；调节体系的pH值为6～7，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物；该粗产物经分离纯化，得无色透明晶体7,9,10,13-四去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2，其结构式为：b.将步骤a所得化合物2和2,2-二甲氧基丙烷按1:2～5的摩尔比溶于二氯甲烷溶剂中，再加入催化量的蒙脱土K10，在30～50℃温度下搅拌至反应完全；除去催化剂和溶剂后，该粗产物经分离纯化，得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物3，其结构式为：c.在N2的保护下，将步骤b所得的化合物3和咪唑按照摩尔比1:20～25的比例溶于无水二氯甲烷，完全溶解后，加入化合物3的摩尔数的2～3倍量的三乙基氯硅烷，继续搅拌，室温反应，TLC跟踪反应进程；加入水终止反应，去除溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层水洗数次，然后用无水硫酸镁干燥，再经分离立春得产物为白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-7-三乙基硅-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物4，其结构式为：d.将步骤c所得的化合物4和N-甲基-N-氧化吗啉和催化量的四丙基铵过钌酸盐按1：11～13的摩尔比溶解于无水二氯甲烷中，室温反应至原料完全消失；去除溶剂，初产物经分离提纯得白色产物7,9,10,13-四去乙酰基-7-三乙基硅-9,10-O-异亚丙基-13-氧化-1-去羟基巴卡亭VI，即化合物5，其结构式为：e.在惰性气体保护下，将步骤d所得的化合物5溶于体积比为3:1的无水四氢呋喃和N,N-二甲基丙烯基脲混合溶剂中，在-78℃下加入叔丁醇钾的四氢呋喃混合溶液，45分钟后再滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪的四氢呋喃溶液；0.5小时后用体积比为1:1～1.5的四氢呋喃和醋酸的混合溶液淬灭反应；去除溶剂，用乙酸乙酯溶解，有机相水洗数次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，粗产品经分离提纯得到白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-7-三乙基硅-9,10-O-异亚丙基-14-羟基-13-氧化-1-去羟基巴卡亭VI，即化合物6，其结构式为：所述的化合物5、叔丁醇钾和(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪的摩尔比为1:2.5～3:1.5～2；f.将(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸溶于干燥甲苯中，在110℃温度下，加入原苯甲酸三甲酯，反应至原料完全消失，去除溶剂的初产物，该初产物经分离提纯得白色产物(4S,5R)-2,4-二苯基噁唑-5-甲酸甲酯，即化合物7，其结构为：所述的(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸与原苯甲酸三甲酯的摩尔比为1:2.2～2.5；g.将步骤f所得的化合物7溶于甲醇中，在碱性环境下进行脱酯反应得到白色固体(4S,5R)-2,4-二苯基噁唑-5-甲酸，即化合物8，其结构为：h.将步骤e所得化合物6、4-二甲氨基吡啶、化合物8和二环己基碳二亚胺按照1:1～1.5:2～2.5：2～3的摩尔比溶于无水甲苯中，搅拌均匀，在室温下加入，搅拌反应至溶液变混浊，加甲醇中止反应，去除溶剂后用乙酸乙酯溶解并静置后，抽滤，滤液用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩，去除溶剂，初产物经分离提纯得白色固体14β-侧链-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇7-三乙基硅-9,10-O-异亚丙基-13-氧化-14β-(4S,5R)-3-酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉-1-去羟基巴卡亭VI，即化合物9，其结构式为：i.将步骤h中的化合物9溶于甲醇中，搅拌均匀，调节溶液pH＝3～4，在40℃，搅拌反应至原料点消失；室温下，调节溶液pH至中性；去除溶剂后用EtOAc萃取，有机层水洗，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，初产物经分离提纯得白色固体14β-侧链-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物A,其结构式为：j.在惰性气氛保护下，将步骤e所得化合物6和cis-1-叔丁氧羰基-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基-吖叮啶酮按摩尔比1:2～2.5溶于四氢呋喃中，搅拌均匀，在-30℃下滴加双(三甲基硅基)氨基和四氢呋喃溶液，TLC跟踪至原料点消失，加入饱和NH4Cl水溶液中止反应，用乙醚萃取，将有机层用盐水洗，无水硫酸镁干燥，去除溶剂得到中间体产物；将该中间体产物继续溶于甲醇中，搅拌均匀，在室温下调节溶液pH＝3～4，在60℃，搅拌反应至原料点消失，冷至室温，调节溶液pH值至中性；去除溶剂后用EtOAc萃取，有机层用水洗，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，初产物经分离提纯得白色固体14β-侧链-9(R)-氢化-1-去氧多烯紫杉醇衍生物，即为化合物B,其结构式为：其中化合物6与双(三甲基硅基)氨基钠的摩尔比为1:1.5～1.8；k.将步骤e中的化合物6和二异丙基乙胺按照摩尔比1:25～30溶于二氯甲烷中，搅拌均匀，滴加氯甲基甲醚，继续搅拌，室温反应3小时，加入饱和NH4Cl水溶液中止反应，调节溶液pH至中性，用二氯甲烷萃取数次，有机层水洗，然后用无水硫酸镁干燥，去除溶剂，初产物经分离提纯得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-7-三乙基硅-9,10-O-异亚丙基-14-甲氧甲氧基-13-氧化-1-去羟基巴卡亭VI，即为化合物10，其结构式：所述的化合物6与氯甲基甲醚的摩尔比为1:20～25；l.将硼氢化钠溶于无水乙醇中，在冰水浴下搅拌均匀，滴加化合物10的四氢呋喃溶液，继续搅拌12小时，再加入体积比为1:4～6的丙酮和饱和NH4Cl水溶液的混合溶液中止反应，去除溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层水洗，然后用无水硫酸镁干燥，去除溶剂，初产物经分离提纯得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-7-三乙基硅-9,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种C‑13和C‑7位结构改造的紫杉醇类化合物，其特征在于该紫杉醇类化合物的结构式为下列四种之一：

【技术特征摘要】
1.一种C-13和C-7位结构改造的紫杉醇类化合物，其特征在于该紫杉醇类化合物的结构式为下列四种之一：2.一种制备根据权利要求1所述的C-13和C-14位结构改造的紫杉醇类化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：a.将原料1-去羟基巴卡亭VI与水合肼按1：300～400的摩尔比溶于质量百分比浓度为95％的酒精中，室温下搅拌15～18小时；调节体系的pH值为6～7，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物；该粗产物经分离纯化，得无色透明晶体7,9,10,13-四去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2，其结构式为：b.将步骤a所得化合物2和2,2-二甲氧基丙烷按1:2～5的摩尔比溶于二氯甲烷溶剂中，再加入催化量的蒙脱土K10，在30～50℃温度下搅拌至反应完全；除去催化剂和溶剂后，该粗产物经分离纯化，得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物3，其结构式为：c.在N2的保护下，将步骤b所得的化合物3和咪唑按照摩尔比1:20～25的比例溶于无水二氯甲烷，完全溶解后，加入化合物3的摩尔数的2～3倍量的三乙基氯硅烷，继续搅拌，室温反应，TLC跟踪反应进程；加入水终止反应，去除溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层水洗数次，然后用无水硫酸镁干燥，再经分离立春得产物为白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-7-三乙基硅-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物4，其结构式为：d.将步骤c所得的化合物4和N-甲基-N-氧化吗啉和催化量的四丙基铵过钌酸盐按1：11～13的摩尔比溶解于无水二氯甲烷中，室温反应至原料完全消失；去除溶剂，初产物经分离提纯得白色产物7,9,10,13-四去乙酰基-7-三乙基硅-9,10-O-异亚丙基-13-氧化-1-去羟基巴卡亭VI，即化合物5，其结构式为：e.在惰性气体保护下，将步骤d所得的化合物5溶于体积比为3:1的无水四氢呋喃和N,N-二甲基丙烯基脲混合溶剂中，在-78℃下加入叔丁醇钾的四氢呋喃混合溶液，45分钟后再滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪的四氢呋喃溶液；0.5小时后用体积比为1:1～1.5的四氢呋喃和醋酸的混合溶液淬灭反应；去除溶剂，用乙酸乙酯溶解，有机相水洗数次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，粗产品经分离提纯得到白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-7-三乙基硅-9,10-O-异亚丙基-14-羟基-13-氧化-1-去羟基巴卡亭VI，即化合物6，其结构式为：所述的化合物5、叔丁醇钾和(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪的摩尔比为1:2.5～3:1.5～2；f.将(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸溶于干燥甲苯中，在110℃温度下，加入原苯甲酸三甲酯，反应至原料完全消失，去除溶剂的初产物，该初产物经分离提纯得白色产物(4S,5R)-2,4-二苯基噁唑-5-甲酸甲酯，即化合物7，其结构为：所述的(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸与原苯甲酸三甲酯的摩尔比为1:2.2～2.5；g.将步骤f所得的化合物7溶于甲醇中，在碱性环境下进行脱酯反应得到白色固体(4S,5R)-2,4-二苯基噁唑-5-甲酸，即化合物8，其结构为：h.将步骤e所得化合物6、4-二甲氨基吡啶、化合物8和二环己基碳二亚胺按照1:1～1.5:2～2.5：2～3的摩尔比溶于无水甲苯中，搅拌均匀，在室温下加入，搅拌反应至溶液变混浊，加甲醇中止反应，去除溶剂后用乙酸乙酯溶解并静置后，抽滤，滤液用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩，去除溶剂，初产物经分离提纯得白色固体14β-侧链-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇7-三乙基硅-9,10-O-异亚丙基-13-氧化-14β-(4S,5R)-3-酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉-1-去羟基巴卡亭VI，即化合物9，其结构式为：i.将步骤h中的化合物9溶于甲醇中，搅拌均匀，调节溶液pH＝3～4，在40℃，搅拌反应至原料点消失；室温下，调节溶液pH至中性；去除溶剂后用EtOAc萃取，有机层水洗，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，初产物经分离提纯得白色固体14β-侧链-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇衍生物A,其结构式为：j.在惰性气氛保护下，将步骤e所得化合物6和cis-1-叔丁氧羰基-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基-吖叮啶酮按摩尔比1:2～2.5溶于四氢呋喃中，搅拌均匀，在-30℃下滴加双(三甲基硅基)氨基和四氢呋喃溶液，TLC跟踪至原料点消失，加入饱和NH4Cl水溶液中止反应，用乙醚萃取，将有机层用盐水洗，无水硫酸镁干燥，去除溶剂得到中间体产物；将该中间体产物继续溶于甲醇中，搅拌均匀，在室温下调节溶液pH＝3～4，在60℃，搅拌反应至原料...

【专利技术属性】
技术研发人员：林海霞，王子潇，崔永梅，邱卫清，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：上海,31