Myrtuco mmulone J和Myrtucommuacetalone及其类似物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗菌化合物Myrtuco mmulone J和抗癌化合物Myrtucommuacetalone及其类似物的制备方法，该方法包括以下步骤：不饱和酮类化合物和单酰基间苯三酚类化合物在非极性溶剂中在三氟乙酸或醋酸或对甲苯磺酸催化剂作用下反应得到目标产物。首次实现了仿生全合成，并进一步确证了Myrtucommulone J的结构,为大量获取Myrtucommulone J和Myrtucommuacetalone及其类似物以进行后续的构效关系、成药性开发和生产，提供了一种高效可靠、经济的制备方法。

Preparation methods of Myrtuco mmulone J and Myrtucommuacetalone and their analogues

The invention discloses an antibacterial compound Myrtuco J and mmulone anticancer compound Myrtucommuacetalone and its analogues preparation method, the method includes the following steps: unsaturated ketones and single acyl benzene three phenol compounds in nonpolar solvents in three fluorine acetic acid or acetic acid or of toluene sulfonic acid catalyst under reaction to obtain the target product. For the first time the whole bionic synthesis, and further confirmed the structure of Myrtucommulone J, for obtaining Myrtucommulone J and Myrtucommuacetalone and its analogues to structure-activity relationship, drug development and production follow-up, provides a method for preparing a highly reliable and economical.

【技术实现步骤摘要】
MyrtucommuloneJ和Myrtucommuacetalone及其类似物的制备方法
：本专利技术涉及合成药物化学领域，具体涉及一种抗菌化合物MyrtucommuloneJ和抗癌化合物Myrtucommuacetalone及其类似物的制备方法。
技术介绍
：间苯三酚类化合物结构复杂、新颖多样性及其广谱而显著的生物活性，近年来引起了合成与药物化学家们广泛的关注。MyrtucommuloneJ是从桃金娘科香桃木属香桃木(Myrtuscommunis)中分离发现的新颖复杂间苯三酚类化合物，抗菌活性评价表明它具有非常的显著抗菌活性，其MIC值低达0.38uM，优于临床抗菌用药最后一道屏障“万古霉素”；此外，MyrtucommuloneJ抗金黄色葡萄球菌的活性相较正常的人体正常细胞，具有高达35倍的选择性因子，因而具有非常明朗的成药性应用前景。Myrtucommuacetalone也是从香桃木中分离出来的抗肿瘤活性间苯三酚类天然产物，特别是对于T细胞具有非常的突出的抑制生长活性，其半致死浓度低至0.5μg/mL，被认为是开发新型抗癌新药的重要先导化合物。尽管这两个化合物具有非常新颖的结构和突出的生物活性，然后它们在自然界中含量非常的稀少，难以通过分离进行大量的获取。此外它们非常复杂的环系结构使得化学合成非常具有挑战，当前仍然没有任何化学全合成的相关报道。
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供抗菌化合物MyrtucommuloneJ和抗癌化合物Myrtucommuacetalone及其类似物的制备方法，首次实现了仿生全合成，并进一步确证了MyrtucommuloneJ的结构,为大量获取MyrtucommuloneJ和Myrtucommuacetalone及其类似物以进行后续的构效关系、成药性开发和生产，提供了一种高效可靠、经济的制备方法。本专利技术是通过以下技术方案予以实现的：抗菌化合物MyrtucommuloneJ(化合物1)和抗癌化合物Myrtucommuacetalone(化合物2)及其类似物的制备方法，该方法包括以下步骤：不饱和酮类化合物和单酰基间苯三酚类化合物在非极性溶剂中在三氟乙酸或醋酸或对甲苯磺酸催化剂作用下反应得到目标产物；所述不饱和酮类化合物选自(化合物ⅰ)，单酰基间苯三酚类化合物结构为(化合物ⅱ)，n＝0或1,R1、R2为氢、C1-C12直链烷基、C1-C12支链烷基、芳基以及含有不同活性官能团(例如含有1,3‐二酮基团)的的烷基；R3、R4为氢或烷基；其中不饱和酮类化合物(化合物ⅰ)中的虚线表示该环是六元环、五元环或带取代基的六元环、五元环。当R3、R4为氢，其合成路线如式Ⅰ所示：特别地，不饱和酮类化合物选自前体化合物不饱和酮类化合物ⅰ的合成方法包括以下步骤：1)1,3二酮与烯丙基溴在二异丙基乙胺的催化下，经过C-烷基化反应得到烯丙基化二酮；2)步骤1)得到的中间体在对甲苯磺酸PTSA催化的条件下，发生分子内的阳离子关环即生成呋喃中间体化合物313)在锂铝氢还原的条件下，呋喃中间体化合物31进一步酸水解转化成目标产物化合物ⅰ。前体化合物不饱和酮类化合物ⅰ的合成路线如式Ⅱ所示：特别地，当不饱和酮类化合物为(化合物6)，合成路线如式Ⅲ所示：两个类似产物化合物27和化合物28分别为MyrtucommuloneJ(化合物1)和Myrtucommuacetalone(化合物2)的差向异构体。前体化合物16g的合成则通过使用1,3二酮与二溴代烷在二异丙基乙胺的催化下，经过串联的C-烷基化以及O-烷基化反应得到烯丙基化中间体33，然后再经过锂铝氢还原快速得到。前体不饱和酮类化合物(化合物6)的合成路线如下：包括以下步骤：1)间苯三酚化合物19与乙酰氯在三氯化铝的催化下，经过傅克酰基化反应得到乙酰基间苯三酚；乙酰基间苯三酚在碱性条件下进行C-甲基化，然后再经过质子酸催化的逆Claisen缩合既可以得到前体化合物syncarpicacid化合物20，与烯丙基溴在二异丙基乙胺的催化下，经过C-烷基化反应得到烯丙基化中间体化合物21；2)步骤1)得到的烯丙基化中间体化合物21再在PTSA催化的条件下，发生分子内的阳离子关环即生成四氢呋喃中间体化合物7；3)化合物7在锂铝氢还原的条件下，进一步酸水解即可转化成仲醇化合物22；化合物22经过进一步AZADO氧化既可以顺利得到目标产物化合物6。本专利技术MyrtucommuloneJ和抗癌化合物Myrtucommuacetalone的全合成的制备方法，详细合成路线如下：。所述分离自桃金娘科植物的天然产物化合物3可通过不饱和酮化合物24与异丁酰基间苯三酚化合物10在碱性条件下，发生Michael加成得到，反应式如下：所述用来合成天然产物化合物3的不饱和酮化合物24也可由syncarpicacid化合物20和异丁醛作为原料合成，合成路线为：包括以下步骤：室温下，syncarpicacid化合物20和异丁醛化合物23在无水二氯甲烷中在三氟乙酸吗啡啉作用下得到不饱和酮化合物24。因此，本专利技术首次实现了仿生全合成。本专利技术的有益效果如下：本专利技术首次实现了MyrtucommuloneJ和Myrtucommuacetalone的仿生全合成，并进一步确证了MyrtucommuloneJ的结构,为大量获取MyrtucommuloneJ和Myrtucommuacetalone及其类似物以进行后续的构效关系、成药性开发和生产，提供了一种高效可靠、经济的制备方法。具体实施方式：以下是对本专利技术的进一步说明，而不是对本专利技术的限制。实施例1：反应条件的筛选以不饱和酮(化合物9，0.2mmol)和异丁酰基间苯三酚(化合物10，0.2mmol)在溶剂(3mL)反应为例，考察不同溶剂、酸催化剂、反应温度的影响，具体步骤如下：将不饱和酮(化合物9，0.2mmol)和异丁酰基间苯三酚(化合物10，0.2mmol)溶于溶剂中，向反应体系中加入三氟乙酸(50uL)或对甲苯磺酸(0.02-0.05mmol)在不同温度反应。将反应完全后的混合物经过一段约10厘米长的硅胶层析柱(正己烷：乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，将得到相应的产物化合物11和12。波谱数据：1HNMR(500MHz,CDCl3):δ＝14.03(brs,1H),13.92(brs,1H),6.15(brs,1H),5.93(s,1H),5.83(s,1H),4.00(dt,J＝13.4,6.5Hz,1H),3.89(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),3.52(d,J＝2.8Hz,1H),3.47(d,J＝3.0Hz,1H),2.37-2.30(m,3H),2.28(m,1H),1.88-1.72(m,10H),1.52-1.44(m,4H),1.38(s,3H),1.37(s,3H),1.33(s,3H),1.32(s,3H),1.27(s,6H),1.21(d,J＝6.7Hz,6H),1.20(m,9H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ＝210.5,210.1,165.5,164.1,161.1,160.8,158.8,157.9,110.4,108.8,108.6,103.5,102.3,1本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗菌化合物Myrtuco mmulone J和抗癌化合物Myrtucommuacetalone及其类似物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：不饱和酮类化合物和单酰基间苯三酚类化合物在非极性溶剂中在三氟乙酸或醋酸或对甲苯磺酸催化剂作用下反应得到目标产物，所述不饱和酮类化合物选自

【技术特征摘要】
1.抗菌化合物MyrtucommuloneJ和抗癌化合物Myrtucommuacetalone及其类似物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：不饱和酮类化合物和单酰基间苯三酚类化合物在非极性溶剂中在三氟乙酸或醋酸或对甲苯磺酸催化剂作用下反应得到目标产物，所述不饱和酮类化合物选自单酰基间苯三酚类化合物结构为n＝0或1,R1、R2为氢、C1-C12直链烷基、C1-C12支链烷基、芳基以及含有不同活性官能团的烷基，R3、R4为氢或烷基；其中不饱和酮类化合物中的虚线表示该环是六元环、五元环或带取代基的六元环、五元环。2.根据权利要求1所述的抗菌化合物MyrtucommuloneJ和抗癌化合物Myrtucommuacetalone及其类似物的制备方法，其特征在于，合成路线如式Ⅰ所示：3.根据权利要求1或2所述的抗菌化合物MyrtucommuloneJ和抗癌化合物Myrtucommuacetalone及其类似物的制备方法，其特征在于，不饱和酮类化合物选自4.根据权利要求1所述的抗菌化合物MyrtucommuloneJ和抗癌化合物Myrtucommuacetalone及其类似物的制备方法，其特征在于，不饱和酮类化合物的合成方法包括以下步骤：1)1,3二酮与烯丙基溴在二异丙基乙胺的催化下，经过C-烷基化反应得到烯丙基化二酮；2)步骤1)得到的中间体在对甲苯磺酸PTSA催化的条件下，发生分子内的阳离子关环即生成呋喃中间体化合物31。3)在锂铝氢还原的条件下，呋喃中间体化合物31进一步酸水解转化成目标产物化合物ⅰ；前体化合物不饱和酮类化合物ⅰ的合成路线如式Ⅱ所示：5.根据权利要求3所述的抗菌化合物MyrtucommuloneJ和抗癌化合物Myrtucommuacetalone及其类似物的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭海波，刘洪新，霍璐琼，王煜，徐志防，邱声祥，
申请(专利权)人：中国科学院华南植物园，
类型：发明
国别省市：广东,44