修饰的肽及其治疗慢性炎性疾病的用途制造技术

本发明专利技术涉及包含氨基酸序列IHMVYSKRSGKPRGYAFIEY或由其组成的肽或其盐，所述氨基酸序列包含一个或多个翻译后修饰，所述肽或其盐用于治疗、预防或改善过度自噬相关的自身免疫疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】修饰的肽及其治疗慢性炎性疾病的用途相关申请的交叉引用本申请要求2014年12月14日提交的题为“修饰的肽及其治疗自噬相关疾病的用途”的美国临时专利申请号62/091,379的权益，所述文献通过引用的方式并入本文。通过引用方式并入含有SEQIDNO:1-6的文件名：P140_seq_listing_ST15.txt、大小6.5KB的序列表电子版一并提交并且因而通过引用方式完整地并入。
技术介绍
1.专利
本专利技术涉及修饰的肽和它们治疗免疫疾病(包括自身免疫疾病和自噬相关的自体免疫疾病)的用途。2.背景信息在自身免疫中，患者的免疫系统被激活对抗身体自身组分。不认为自身免疫疾病是罕见疾病。通常，甚至不将它们视为罕见，因为作为整体，它们影响全球数百万人。由于遗传影响，这大多是多基因因素或环境因素和代谢因素，在世界某些部分并且尤其某些人群中存在其发生率或严重程度方面的某种不平衡。根据美国自身免疫相关疾病学会，自身免疫疾病侵袭多达五千万美国人。自身免疫疾病之间存在性别二态性，指向女性群体的不平衡充分确立。全部自身免疫疾病的总体累积流行率是约5％，男性约3％并且女性7％(Hayter和Cook，2012)。这种女性偏倚出现在59％自身免疫疾病中，可能与激素影响和X-染色体编码的基因相关。通常，自身免疫疾病发作出现在年轻人(20-29岁组)中。已经估计，自身免疫疾病位居直至65岁的全部年龄组的女性当中的前十大死因之列。在术语自身免疫疾病下，存在超过八十种由自身免疫引起的疾病，例如包括，Crohn病/CD；原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、免疫性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、神经精神系统性红斑狼疮、眼重症肌无力、银屑病性关节炎。另外，某些个体可能同时患有多于一种自身免疫疾病，这令随访和治疗任务复杂化并且使得每个病例独一无二。但是，大部分自体免疫疾病不存在已知的预防措施，并且通常不存在特效治疗。认识到众多的自身免疫疾病。它们表征为限于某些器官如甲状腺(例如Graves病、自身免疫性甲状腺炎、Hashimoto病)、胰(例如，其中产生胰岛素的β细胞遭毁灭的I型糖尿病)和肌肉(重症肌无力)时，具有“器官特异性”，或涉及在不同位置的特定组织(例如，侵袭肺和肾中基极膜的Goodpasture病)。与之相反，当它们牵涉全身多个器官和组织时，将它们划分为“全身性”。全身性自身免疫疾病庞大家族的最具象征性的代表是其中可能侵袭心脏、关节、皮肤、肺、血管、肝、肾和神经系统的系统性红斑狼疮(SLE)。实际上，在这两个常见描述的家族之间不存在清晰界限。例如，硬皮病，也称作全身性硬化症，作为以皮肤硬化为特征的慢性全身性自身免疫疾病，还以重度形式侵袭血管、肌肉和内脏。破译导致免疫耐受性破坏和进展成自身免疫疾病的分子机制和细胞机制仍是科学界和临床界中的广阔研究领域。如今，未能鉴定通用特征标识，并且关于自身免疫疾病嗜性的原因以及触发其起始和维持的要素，大多缺乏线索。关于控制某些自身免疫疾病(如SLE中)发作阶段和缓解阶段连续出现的事件，也相对知之甚少。大部分自身免疫疾病的多因素性质和多态性质令其诊断和可以用来缓和症状的治疗大幅度复杂化。除了在非常罕见的情况下，治疗主要地为姑息性质并且不瞄准疾病的病因。尽管已经在过去数十年间取得巨大进展，导致已明显增加的患者存活率，但仍等待创新性治疗解决方案，所述解决方案将综合有效性、选择性并且因此较少的次生效应和可靠性。在无适用治疗的情况下，生活质量可能在自身免疫疾病患者中相对低劣并且随疾病进展而下降(与特定症状相关的疲乏、疼痛、发热)。不幸地，为最大限度减少症状和减缓炎性综合征(即长期阶段使用的皮质类固醇类、免疫抑制药物和肿瘤坏死因子(TNF-α)阻断剂)所需要的药物引起整个免疫系统改变，导致肠出血、肾衰竭、血压升高、失眠、抑郁、精神病、骨质疏松症、肌肉丢失和糖尿病，更不用说令人窒息的反复感染发作和癌症形成。在某些自身免疫疾病(如影响中枢神经系统的那些)中或可能与SLE相关的抗磷脂综合征中，治疗性解决方案有限、无特异性及有时无效(Carrithers,2014；Hanly,2014；Inglese和Petracca,2014；Jeltsch-David和Muller,2014)。目前正在进行密集研究以开发基于分子靶的新免疫调节策略，所述分子靶涉及失调的自身免疫性过程并且可以特异性再定向。在这种情况下，核心是更好了解奠定自身免疫反应和尤其自身免疫性细胞稳态和调节之基础的细胞机制和分子机制。自噬是对细胞存活、分化、发展、和稳态发挥关键作用的正常生理过程。选择性或非选择性、规范或非规范性自噬过程明显比最初认为那样更复杂。取决于有利或不利的细胞环境条件，自噬装置将促进细胞存活和细胞死亡，因此例如在制造细胞组分和分解受损或多余细胞器和其他细胞组分之间维持决定性平衡。自噬显示出与几种其他降解性途径如凋亡和蛋白酶体介导的系统的复杂、仍有争议的交织联系。在其已经实验地证明或预测的许多细胞调节功能当中，自噬决定性地控制免疫和炎症，并且任何受损的自噬信号传导可能潜在地导致自身免疫相关性疾病。因此，本领域持续需要治疗及预防自身免疫疾病的治疗性干预。尤其，需要这样的治疗性干预，其靶向涉及自身免疫疾病起始和迁延的关键细胞过程，例如，自噬过程，所述关键细胞过程涉及免疫耐受性的建立和维持和免疫系统的正确效能，这在自身免疫中具有特殊重要性。因此，存在需要提供能够有利调节自噬过程的治疗性干预作为治疗、预防和/或缓解自体免疫疾病症状的手段。概述本说明书提供了治疗性组合物和使用前者的方法，其基于令人惊讶和意料之外的以下发现：如本文所述的化学修饰肽是自噬、尤其CMA过多或增加的强力调节物。本文所述的化学修饰肽衍生自U1-70K剪接体蛋白。所述肽和包含有效量前述肽的组合物有效治疗、预防和/或缓解以自噬通量增加为特征的疾病(即，过度自噬相关的自体免疫疾病如CMA过高相关疾病)的症状。因此，在某些额外的方面，本公开提供制造和使用所述肽和包含前述肽的组合物的方法，所述方法用于治疗、预防和/或改善以自噬通量增加为特征的疾病(例如，CMA)的症状。在不受任何具体理论约束的情况下，假设所描述的组合物通过阻断溶酶体的某些活动减少自噬通量。因此，在一个方面，本说明书提供SEQIDNO:1、2、4和5的化学修饰肽，包括其衍生物、类似物和盐形式。在某些实施方案中，本说明书提供一种分离的肽或其盐，所述分离的肽包含SEQIDNO:1的氨基酸序列：RIHMVYSKRSGKPRGYAFIEY[SEQIDNO:1]或或由其组成，所述分离的肽具有至少一个选自丝氨酸残基磷酸化、甲硫氨酸残基氧化和赖氨酸残基乙酰化及其组合的翻译后修饰。在这个方面的一个实施方案中，本说明书提供一种组合物，其包含分离的和/或化学修饰的具有SEQIDNO:1的氨基酸序列或由其组成的肽(重组或合成)或其盐，其中肽包含在位置10处的磷酸丝氨酸(即，“P140肽”)。在某些实施方案中，本说明书提供分离的和/或化学修饰的具有SEQIDNO:1的氨基酸序列或由其组成的肽(重组或合成)或其盐，其中肽包含在位置10处的磷酸丝氨酸和在位置4处的氧化的甲硫氨酸残基。在某些额外的实施方案中，SEQIDNO:1的肽还包含乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，包含有效量的至少一种选自SEQ ID NO:1、2、4、5及其组合的肽，其中所述肽中的至少一个丝氨酸被磷酸化，用于治疗或缓解过度自噬相关的免疫性疾病或病症的症状，其中将组合物施用至需要这种治疗的患者并且组合物有效治疗或缓解所述疾病或病症的至少一种症状。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.12 US 62/091,3791.一种组合物，包含有效量的至少一种选自SEQIDNO:1、2、4、5及其组合的肽，其中所述肽中的至少一个丝氨酸被磷酸化，用于治疗或缓解过度自噬相关的免疫性疾病或病症的症状，其中将组合物施用至需要这种治疗的患者并且组合物有效治疗或缓解所述疾病或病症的至少一种症状。2.根据权利要求所述1的组合物，其中过度自噬相关的免疫性疾病或病症是过度的伴侣蛋白介导的自噬(CMA)相关的疾病或病症。3.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中CMA相关的疾病或病症选自类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、肌营养不良(MD)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、神经精神性狼疮、Crohn病(CD)、慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病(CIDP)、纤维肌痛、I型糖尿病、多发性肌炎、肺病和慢性免疫性血小板减少症(ITP)。4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述免疫性疾病选自MD、CD、RA和MS。5.根据权利要求3所述的组合物，其中所述免疫性疾病是纤维肌痛。6.根据权利要求3所述的组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·穆勒，R·H·齐默，JP·布里安德，
申请(专利权)人：国家科研中心，安姆弗拉玛法国股份公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR