治疗和/或预防与IFP35蛋白家族的异常水平和/或活性相关的疾病或不适的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及用于治疗和/或预防与异常高水平的IFP35蛋白家族(包括IFP35和NMI)相关的疾病或不适的方法和组合物，用于诊断、预后或治疗监测与异常高水平的IFP35蛋白家族(包括IFP35和NMI)相关的方法和组合物，以及用于鉴定IFP35蛋白家族(包括IFP35和NMI)的调节剂的方法和组合物。

Treatment and / or prevention of disease or discomfort related to the abnormal level and / or activity of the IFP35 protein family

The invention relates to a method for the treatment and / or prevention with unusually high levels of IFP35 protein family (including IFP35 and NMI) methods and compositions related illness or discomfort, for diagnosis, prognosis and therapy monitoring and abnormally high levels of IFP35 protein family (including IFP35 and NMI) related methods and compositions, as well as for the identification of the IFP35 family of proteins (including IFP35 and NMI) methods and compositions for modulators.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗和/或预防与IFP35蛋白家族的异常水平和/或活性相关的疾病或不适的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求于2014年8月22日提交的中国专利号201410418773.1的优先权，其公开通过引用为了所有目的以整体并入本文。
在一些方面中，本公开涉及用于治疗和/或预防与IFP35蛋白家族(包括IFP35和NMI)的异常水平和/或活性相关的疾病或不适的方法和组合物；用于诊断、预后或治疗监测与IFP35蛋白家族的异常水平和/或活性相关的疾病或不适的方法和组合物；以及用于鉴定IFP35蛋白家族的调节剂的方法和组合物。
技术介绍
内源性的危险信号是由坏死或者压力下的细胞分泌的、引起炎症反应的“病原体相关分子模式”(DAMP)。例如，在感染或损伤后，细胞产生用于免疫调节的内源性DAMP。见，Gallucci等,CurrentOpinioninImmunology13,114-119(2001)；Matzinger,Science296,301-305(2002)；和Hirsiger等,MediatorsofInflammation,315941(2012)。已知的DAMP不仅包括小分子，例如尿酸、胆固醇和ATP(见，Gombault等,FrontiersinImmunology3,414(2012)；Heil等,FrontiersinPlantScience5,578(2014)；和Shi,JournalofClinicalInvestigation120,1809-1811(2010))，也包括蛋白质，诸如高迁移率蛋白1(HMGB1)(见，Tsung等,JournalofInternalMedicine276,425-443(2014)；和Wang等,Science285,248-251(1999))、热休克蛋白(HSP)(见，Tamura等,Immunotherapy4,841-852(2012))、白细胞介素-1α(IL-1α)(见，Dinarello,AnnualReviewofImmunology27,519-550(2009))、白细胞介素-33(IL-33)(见，Liew等,NatureReviewsImmunology10,103-110(2010))、骨髓相关蛋白-8(Mrp8)和骨髓相关蛋白-14(Mrp14)(见，Vogl等,NatureMedicine13,1042-1049(2007)；和Austermann等,CellReports9,2112-2123(2014))。DAMP可以在病原体清除和损伤修复中起重要作用。然而，通过DAMP的不受控制的炎症活化将导致有毒细胞因子的持续过表达，其是败血症休克和全身性炎症反应综合征的主要危险因素。见，Srikrishna等,Neoplasia11,615-628(2009)；和Piccinini等,MediatorsofInflammation,doi:10.1155/2010/672395(2010)。数千种细胞因子参与免疫应答。通过选择性激活或抑制，它们构成了复杂但精确控制的网络，以执行抗病毒或免疫调节功能。见，Dinarello,Chest118,503-508(2000)。此外，它们被认为广泛参与其他细胞活性，例如，抑制肿瘤生长、促进衰老和诱导凋亡。见，Crusz等,NatureReviewsClinicalOncology,doi:10.1038/nrclinonc.2015.105(2015)；Chen等,DrugDesign,DevelopmentandTherapy9,2941-2946(2015)；Villeda等,Nature477,90-94(2011)；和Eckhardt等,CellDeathDisease5,e1562(2014)。然而，这些蛋白质的功能机制很大程度上还不清楚。
技术实现思路
一方面，本文公开了用于治疗和/或预防与IFP35(干扰素诱导的蛋白35kD)和/或NMI(N-Myc相互作用蛋白)的异常高水平和/或活性相关的疾病或不适的方法。在一些实施方案中，方法包括向需要这种治疗和/或预防的受试者施用有效量的预防或降低受试者中IFP35和/或NMI的产生和/或活性的试剂。在任何前述实施方案中，与IFP35和/或NMI的异常高水平和/或活性相关的疾病或不适可能与过度免疫应答相关。在任何前述实施方案中，疾病或不适可能与细胞因子风暴相关。在任何前述实施方案中，疾病或不适可选自由下述组成的组：炎症、感染、器官损伤、败血症和自身免疫疾病。在任何前述实施方案中，方法可用于治疗与IFP35和/或NMI的异常高水平和/或活性相关的疾病或不适。在任何前述实施方案中，方法可用于预防与IFP35和/或NMI的异常高水平和/或活性相关的疾病或不适。在任何前述实施方案中，试剂可以包含抑制或降低IFP35和/或NMI的表达和/或活性的分子，例如小分子或多肽。在任何前述实施方案中，试剂可以包含抑制或降低IFP35和/或NMI的表达和/或活性的抗体或其抗原结合片段。在任何前述实施方案中，试剂可以包含靶向编码IFP35和/或NMI的基因的多核苷酸，例如siRNA、shRNA或miRNA。在任何前述实施方案中，试剂可以包含靶向编码IFP35和/或NMI的基因的反义多核苷酸，例如反义RNA。在任何前述实施方案中，试剂可以包含抑制或减少IFP35和/或NMI的寡聚化的分子。在任何前述实施方案中，试剂可以包含抑制或降低干扰素的表达和/或活性，从而抑制或降低IFP35和/或NMI的表达和/或活性的分子。在任何前述实施方案中，试剂可以包含抑制或减少IFP35和/或NMI分泌的分子。在任何前述实施方案中，试剂可以包含抑制或减少IFP35和/或NMI与IFP35和/或NMI的细胞受体之间相互作用的分子。在任何前述实施方案中，试剂可以包含抑制或减少IFP35和/或NMI与IFP35和/或NMI细胞表面受体之间相互作用的分子。在任何前述实施方案中，预防或降低IFP35和/或NMI的产生和/或活性可以导致抑制或降低炎症因子的表达和/或活性，和/或抑制或减少NF-κB信号传导。在一个方面中，炎性因子包括IL-1β、TNF-α、iNOS和/或CD86，并且NF-κB信号传导由TLR例如TLR4介导。在任何前述实施方案中，试剂可以包含特异性结合IFP35的抗体或抗原结合片段和/或特异性结合NMI的抗体或抗原结合片段。在一个方面中，抗体或抗原结合片段特异性结合一个或多个NID(NMI/IFP35结构域)。在任何前述实施方案中，方法可以进一步包括施用药学上可接受的载体或赋形剂。在任何前述实施方案中，可以通过口服、鼻、吸入、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、皮内、局部或直肠途径施用试剂。在任何前述实施方案中，可施用的药剂的量使得受试者的IFP35和/或NMI的产生和/或活性降低至与不具有与IFP35和/或NMI的异常高水平和/或活性相关的疾病或不适的对照受试者中的IFP35和/或NMI的产生和/或活性基本上相同。在任何前述实施方案中，受试者可以是哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人或非人哺乳动物。在另一方面中，本文公开了用于治疗和/或预防受试者中与IFP本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗和/或预防受试者中与异常高水平和/或活性的IFP35(干扰素诱导的蛋白35kD)和/或NMI(N‑Myc相互作用蛋白)相关的疾病或不适的方法，实施方法包括向需要这种治疗和/或预防的受试者施用有效量的预防或降低所述受试者中IFP35和/或NMI的产生和/或活性的试剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.22 CN 20141041877311.一种治疗和/或预防受试者中与异常高水平和/或活性的IFP35(干扰素诱导的蛋白35kD)和/或NMI(N-Myc相互作用蛋白)相关的疾病或不适的方法，实施方法包括向需要这种治疗和/或预防的受试者施用有效量的预防或降低所述受试者中IFP35和/或NMI的产生和/或活性的试剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述与IFP35和/或NMI的异常高水平和/或活性相关的疾病或不适与过度免疫应答相关。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述与IFP35和/或NMI的异常高水平和/或活性相关的疾病或不适与细胞因子风暴相关。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述与IFP35和/或NMI的异常高水平和/或活性相关的疾病或不适选自由下述组成的组中：炎症、感染、败血症和自身免疫性疾病。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其用于治疗与IFP35和/或NMI的异常高水平和/或活性相关的疾病或不适。6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其用于预防与IFP35和/或NMI的异常高水平和/或活性相关的疾病或不适。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述试剂包括分抑制或减弱IFP35和/或NMI的表达和/或活性的子，比如小分子或小分子多肽。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述试剂包含抑制或降低IFP35和/或NMI的表达和/或活性的抗体或其抗原结合片段。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述试剂包含靶向编码IFP35和/或NMI的基因的多核苷酸(例如siRNA、shRNA或miRNA)。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述试剂包含靶向编码IFP35和/或NMI的基因的反义RNA。11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述试剂包含抑制或降低IFP35和/或NMI的聚集的分子。12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述试剂包含抑制或降低干扰素的表达和/或活性，从而抑制或降低IFP35和/或NMI的表达和/或活性的分子。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述试剂包含抑制或减少IFP35和/或NMI的分泌的分子。14.根据权利要求1-13中任一项所述方法，其中所述试剂包含抑制或减弱IFP35和/或NMI与其胞内受体之间的相互作用的分子。15.根据权利要求1-14中任一项所述方法，其中所述试剂包含抑制或减弱IFP35和/或NMI与其细胞表面受体之间的相互作用的分子。16.根据权利要求1-15中任一项所述方法，其中所述预防或减少IFP35和/或NMI的产生和/或活性导致抑制或降低炎性因子的表达和/或活性和/或抑制或减少NF-κB信号传导。17.根据权利要求16所述方法，其中所述炎性因子包括IL-1β，TNF-α、iNOS和/或CD86，并且所述NF-κB信号传导由TLR例如TLR4介导。18.根据权利要求1-17中任一项所述方法，其中所述试剂包括特异性结合IFP35的抗体或抗原结合片段和/或特异性结合NMI的抗体或抗原结合片段。19.根据权利要求18所述方法，其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合一个或多个NID(NMI/IFP35结构域)。20.根据权利要求1-19中任一项所述方法，还包括施用药学上可接受的载体或赋形剂。21.根据权利要求1-19中任一项所述方法，其中所述试剂通过口服、鼻、吸入、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、皮内、局部或直肠途径等施用。22.根据权利要求1-21中任一项所述方法，其中所述试剂的施用量以将所述受试者中IFP35和/或NMI的生产和/或活性的水平降低至与没有与异常高水平IFP35和/或NMI活性相关的疾病或不适的对照受试者中IFP35和/或NMI的活性和/或水平相当。23.根据权利要求1-22中任一项所述方法，其中所述受试者是哺乳动物。24.根据权利要求23所述方法，其中所述哺乳动物是人或非人哺乳动物。25.一种用于治疗和/或预防受试者中与IFP35和/或NMI异常高水平和/或活性相关的疾病或不适的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的可有效预防或减少IFP35和/或NMI的产生和/或活性的试剂及药学上可接受的载体或赋形剂。26.根据权利要求25中的药物组合物，还包含有效量的用于治疗和/或预防受试者中IFP35和/或NMI异常高水平和/或活性相关的疾病或不适的药物。27.有效量的在受试者中预防或降低IFP35和/或NMI的产生和/或活性的试剂在制备治疗和/或预防与异常高水平和/或活性IFP35和/或NMI相关的疾病或不适的药物中的用途。28.根据权利要求27所述的用途，其中所述与IFP35和/或NMI的异常高水平和/或活性相关的疾病或不适指的是炎症、感染、败血症、器官损伤和自身免疫疾病。29.特异性结合IFP35和/或NMI的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合具有SEQIDNO:2、SEQIDNO:4、SEQIDNO:6或SEQIDNO:8所示序列的表位。30.根据权利要求29所述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合SEQIDNO:2的氨基酸81-170、177-268或136-216中的表位。31.根据权利要求29所述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合SEQIDNO:4的氨基酸81-168、175-266或134-214中的表位。32.根据权利要求29所述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合SEQIDNO:6的氨基酸104-193、202-293或151-250中的表位。33.根据权利要求29所述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合SEQIDNO:8的氨基酸103-192、201-292或151-240中的表位。34.特异性结合IFP35和/或NMI的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和/或包含轻链可变区，所述重链可变区含有由SEQIDNO:9所示的重链可变区序列的CDR的氨基酸序列组成的互补决定区(CDR)；所述轻链可变区含有SEQIDNO:10所示的轻链可变区序列的CDR的氨基酸序列组成的互补决定区(CDR)。35.根据权利要求34所述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO:9所示的重链可变区和SEQIDNO:10所示的轻链可变区。36.根据权利要求29-35中任一项所述抗体或抗原结合片段，其中所述片段是Fab、F(ab')2、Fv或scFv片段，并且其中所述抗体是单克隆抗体、多克隆抗体或双特异性抗体。37.根据权利要求29-36中任一项所述抗体或抗原结合片段，还包含人重链恒定区和人轻链恒定区。38.根据权利要求29-37中任一项所述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体是全人抗体或人源化抗体。39.根据权利要求29-38中任一项所述抗体或抗原结合片段，其中所述抗体是重组产生的。40.一种治疗和/或预防受试者中与IFP35(干扰素诱导的蛋白35kD)和/或NMI(N-Myc相互作用蛋白)的异常高水平和/或活性相关的疾病或不适的方法，所述方法包括给予需要这种治疗和/或预防的受试者有效量的根据权利要求29-39中任一项所述抗体或其抗原结合片段。41.根据权利要求40所述方法，其中所述与异常高水平IFP35和/或NMI活性相关的疾病或不适与过度免疫应答相关。42.根据权利要求40或41所述方法，其中所述与IFP35和/或NMI异常高水平和/或活性相关的疾病或不适与细胞因子风暴相关。43.根据权利要求40-42中任一项所述方法，其中所述与IFP35和/或NMI的异常高水平和/或活性相关的疾病或不适选自由下述组成的组中：炎症、感染、败血症和自身免疫疾病。44.根据权利要求40-43中任一项所述方法，其中所述预防或减少IFP35和/或NMI的产生和/或活性可导致抑制或降低炎性因子的表达和/或活性，和/或抑制或减少NF-κB信号传导。45.根据权利要求44所述方法，其中所述炎性因子包括IL-1β、TNF-α、iNOS和/或CD86，所述NF-κB信号传导由TLR例如TLR4介导。46.一种分离的编码特异性结合IFP35和/或NMI的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区含有由在SEQIDNO:9所示的重链可变区中的CDR的氨基酸序列组成的互补决定区(CDR)；所述轻链可变区含有由在SEQIDNO:10所示的轻链可变区中的CDR的氨基酸序列组成的CDR。47.根据权利要求46所述的多核苷酸，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO:9所示的重链可变区和SEQIDNO:10所示的轻链可变区。48.一种分离的载体，其包含根据权利要求46或47所述的多核苷酸。49.一种分离的宿主细胞，其包含根据权利要求48所述的载体。50.一种宿主细胞，其可选自由下述组成的组中：(a)用包含多核苷酸的表达载体转化的宿主细胞，所述多核苷酸是包含编码抗体或其抗原结合片段的重链可变区的序列和包含编码抗体或抗原结合片段的轻链可变区的序列的多核苷酸；(b)用表达载体转化的宿主细胞，所述表达载体是包含含有编码抗体或其抗原结合片段的重链可变区序列的多核苷酸和包含编码抗体或其抗原结合片段的轻链可变区序列的多核苷酸的表达载体；其中所述抗体或片段包含重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区包含由SEQIDNO:9所示的重链可变区序列中的CDR的氨基酸序列组成的互补决定区(CDR)，所示的轻链可变区由SEQIDNO:10所示的轻链可变区序列中的CDR的氨基酸序列组成的CDR。51.根据权利要求49或根据权利要求50中所述宿主细胞，其中所述宿主细胞是真核细胞，例如CHO细胞。52.一种制备抗IFP35抗体或其抗原结合片段和/或抗NMI抗体或其抗原结合片段的方法，其中所述方法包括：a)在适于表达编码所述抗体或抗原结合片段的多核苷酸的条件下培养根据权利要求49-51中任一项所述宿主细胞；b)分离所述抗体或抗原结合片段。53.通过权利要求52所述的方法生产的抗体或抗原结合片段。54.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘迎芳，梁欢欢，沈涓，夏侯志楷，
申请(专利权)人：中国科学院生物物理研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11