新的5-叠氮基-5-脱氧-2：3-异亚丙基-D-阿拉伯糖化合物，其制备方法及其用于合成ARA-N3、KDO-N3和4EKDO-N3的用途技术

本发明专利技术涉及如下的新化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的5-叠氮基-5-脱氧-2：3-异亚丙基-D-阿拉伯糖化合物，其制备方法及其用于合成ARA-N3、KDO-N3和4EKDO-N3的用途
本专利技术涉及一种新的合成中间体化合物5-叠氮基-5-脱氧-2：3-异亚丙基D-阿拉伯糖以及其制备方法和其用于合成已知Kdo-N3或已知的4eKdo-N3或甚至已知的Ara-N3的用途，该新的合成中间体化合物是通过新合成路径来合成已知的Kdo-N3或已知的4eKdo-N3或甚至已知的Ara-N3的关键化合物，该新合成路线具有优异产率和优异纯度和易于纯化步骤。根据最佳的具体实例，该合成从市售的D-阿拉伯糖开始，并对于Kdo-N3，提供了17摩尔％的总收率以及大于95％的纯度，对于4eKdo-N3，提供了6摩尔％的总收率大于95％的纯度，对于Ara-N3，提供了26％的总收率以及大于95％的纯度。本专利技术本进一步涉及以新化合物要求保护的合成中间体，所述合成中间体选自由式IV、V、VI、VIIIa、VIIIb、IXa和IXb的化合物组成的组。更确切地说，本专利技术进一步涉及选自由化合物(4)、(5)、(6)、(8a)、(9a)、(8b)和(9b)组成的组的具体合成中间体，如下文所述。更具体地，包括式V或VI的化合物、特别是式(5)或式(6)，或式VIIIa或VIIIb的化合物、特别是式(8a)或式(8b)，或式IXa或IXb的化合物，特别是式(9a)或(9b)在内所有这些化合物可用于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌或其他生物体的代谢标记。特别地，通过对细菌的包膜聚糖(尤其是脂多糖类或LPS层)进行代谢修饰，这些化合物可用于检测在其标记的细菌薄膜中检测细菌存活，特别地，在革兰氏阴性菌的情况下，通过将带有生物正交化学报告子的修饰组分并入到它们的包膜聚糖(尤其是其LPS)中，因此装饰了细胞表面并且使能够利用化学反应(特别是点击化学反应)对其进行检测，且能够进一步在整个快速过程中检测化学报告子。如下所述，用化学反应，特别是点击化学进行检测对于本领域技术人员来说是公知的。这些细菌可以是但不限于选自以下细菌属：不动杆菌属(Acinetobacter)、拟杆菌属(Bacteroides)、巴尔通氏体属(Bartonella)、博代氏杆菌属(Bordetella)、布拉氏菌属(Brachyspira)、布鲁氏菌(Brucella)、伯克霍尔德菌(Burkholderia)、弯曲杆菌(Campylobacter)、心杆菌属(Cardiobacterium)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、金黄杆菌属(Chryseobacterium)、梭杆菌属(Clostridium)、考克斯氏体属(Coxiella)、克洛诺菌属(Cronobacter)、爱德华氏菌属(Edwardsiella)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、埃肯菌属(Eikenella)、Elizabethsoria、肠杆菌属(Enterobacter)、埃希氏菌属(Escherichia)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、梭菌属(Fusobacterium)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、螺杆菌(Helicobacter)、克雷白氏杆菌(Klebsiella)、军团菌(Legionella)、细螺旋体属(Leptospira)、摩根氏菌属(Morganella)、粘球菌属(Myxococcus)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、新立克次氏体属(Neorickettsia)、巴斯德氏菌属(Pasteurella)、邻单胞菌属(Plesiomonas)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、普雷沃氏菌(Prevotella)、变形杆菌属(Proteus)、普罗维登斯菌(Providencia)、假交替单胞菌属(Pseudoalteromonas)、假单胞菌属(Pseudomonas)、立克次体属(Rickettsia)、红环菌属(Rhodocycclus)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷氏菌属(Serratia)、中华根瘤菌(Sinorhizobium)、志贺氏杆菌属(Shigella)、希瓦氏菌属(Schewanella)、Shewamma、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、链杆菌属(Streptobacillus)、黄杆菌属(Tenacibaculum)、密螺旋体属(Treponema)、弧菌属(Vibrio)、耶尔森菌属(Yersinia)。
技术介绍
Dumont等人在WO2013/107759和AngewAngew.Chem.Int.Ed.，2012，51，P3143-3146和Angew.Chem.，2012，124，P3197-3200中已经表明，代谢聚糖标记(其中，具有报告功能的修饰的单糖被代谢地并入到表面聚糖中)可以有效地用于靶向细菌LPS(脂多糖)，而无物种特异性。在该第一份研究中，将3-脱氧-D-甘露-辛酮糖酸或酮基脱氧辛酸(也被称为Kdo，一种细菌单糖)的叠氮衍生物并入到各种革兰氏阴性细菌的LPS内核中，由此能够通过所谓的点击化学来检测细菌。该叠氮衍生物是Dumont等人，2012，51，P3144的方案2中的化合物1，8-叠氮基-8-脱氧-Kdo。关于8-叠氮基-8-脱氧-Kdo的化学合成，Dumont等人使5-叠氮基-5-脱氧-D-阿拉伯呋喃糖或Ara-N3与草酰乙酸钠进行缩合反应，在弱酸性条件下进行脱羧之后以57％的产率分离出铵盐形式的产物(86％，基于回收的Ara-N3)，参见Dumont等人.，2012，51方案3和第二段，P3144。此外，Dumont的文章提到Ara-N3可以从市售D-阿拉伯糖以非常直接、简单和省时的方法来得到。更多信息可访问http：//dx.doi.org/10.1002/anie.201108127来获得支持信息。Dumont等人在WO2013/107759中，从第28页第16行开始公开了完整的合成。Ara-N3由市售D-阿拉伯糖通过以下步骤来制备：使D-阿拉伯呋喃糖伯醇进行甲苯磺酰化，然后乙酰化以保护剩余的醇；随后与叠氮化钠(NaN3)反应；再进行脱乙酰化；总收率为15摩尔％。据报道，产物6，Ara-N3可以很容易通过快速色谱法纯化。参见WO2013/107759的第29页和方案1。然后，在第29～31页实施例1c中描述了5-叠氮基-5-脱氧-D-阿拉伯呋喃糖和8-叠氮基-3，8-二脱氧-D-甘露-辛酮糖酸铵的合成(参见第31页的方案2)。这种合成的缺点在于制得Ara-N3及Kdo-N3的不超过约15摩尔％的低产率并并且难以纯化从反应介质中获得的Kdo-N3。事实上，Kdo-N3的低纯化收率和低重复性阻碍了考虑工业实施。GILLINGHAM等人在NatureChemistry，vol.2，NR2，2010，P102-105的文章及其在网址www.nature.com/naturechemistry，第1-34页获得的补充信息(2010)中公开了通过从D阿拉伯糖开始，通过与甲氧胺盐酸盐反应来合成2：3，4：5-二异亚丙基-D-阿拉伯糖O-甲基肟(23)(在第6页后的下文中称为式II的化合物(2)；和在减压下，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式V或式VI的化合物，所述化合物选自：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.17 EP 15306824.21.一种如式V或式VI的化合物，所述化合物选自：式V，X＝NOR3；式VI，X＝O其中：R1和R2可以独立地为H，包括甲基、乙基、丙基、丁基在内的C1至C6的烷基，包括苯基、对甲氧基苯基在内的芳基；或者，R1、R2与碳C-6一起可为亚环戊基或亚环己基；这些基团中的每一个都可以被取代或未被取代；并且，R3可以是包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基在内的C1至C6的烷基；或包括苯基、甲苯基、乙苯基在内的芳基，这些基团中的每一个都可以是被取代的或未被取代的；特别地为：5-叠氮基-5-脱氧-2：3-异亚丙基-D-阿拉伯糖O-甲基肟(5)：或者，5-叠氮基-5-脱氧-2：3-异亚丙基-D-阿拉伯糖(6)：2.一种制备根据权利要求1的式VI的化合物或具体化合物(6)的方法，所述方法包括在醛的存在下，使式V的化合物或者命名为5-叠氮基-5-脱氧-2：3-异亚丙基-D-阿拉伯糖O-甲基肟的具体化合物(5)与有机酸或无机酸的水性溶液进行化学反应：其中：R1和R2可以独立地为H，包括甲基、乙基、丙基、丁基在内的C1至C6的烷基，包括苯基、对甲氧基苯基在内的芳基；或者，R1、R2与碳C-6一起可为亚环戊基或亚环己基；这些基团中的每一个都可以被取代或未被取代；并且，R3可以是包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基在内的C1至C6的烷基，或包括苯基、甲苯基、乙苯基在内的芳基，这些基团中的每一个都可以被取代或未被取代；3.一种制备权利要求1或2的式V的化合物或具体化合物(5)的方法，所述方法包括在非极性溶剂或极性非质子溶剂，使式IV的化合物或命名为2：3-异亚丙基-5-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖O-甲基肟的的具体化合物(4)与有机或无机叠氮化物盐进行化学反应：其中：R1和R2可以独立地为H，包括甲基、乙基、丙基、丁基在内的C1至C6的烷基，包括苯基、对甲氧基苯基在内的芳基；或者，R1、R2与碳C-6一起可为亚环戊基或亚环己基；这些基团中的每一个都可以被取代或未被取代；并且，R3可以是包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基在内的C1至C6的烷基，或包括苯基、甲苯基、乙苯基在内的芳基；这些基团中的每一个都可以被取代或未被取代；并且，R4可以是包括甲基、乙基、丙基在内的C1至C6的烷基，包括三氟甲基、五氟乙基在内的C1至C6的全氟烷基，或包括对甲苯基、对硝基苯基在内的芳基；这些基团的每一个都可以被取代或未被取代；4.根据权利要求3所述的制备式IV的化合物或具体化合物(4)的方法，所述方法包括在有机碱的存在下并且在存在或不存在极性非质子溶剂的情况下，使式III的化合物或命名为2：3-异亚丙基-D-阿拉伯糖O-甲基肟的具体化合物(3)与磺酰氯或磺酸酐进行化学反应：其中：R1和R2可以独立地为H，包括甲基、乙基、丙基、丁基在内的C1至C6的烷基，包括苯基、对甲氧基苯基在内的芳基；或者，R1、R2与碳C-6一起可为亚环戊基或亚环己基；这些基团中的每一个都可以被取代或未被取代；并且，R3可以是包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基在内的C1至C6的烷基，或包括苯基、甲苯基、乙苯基在内的芳基；这些基团中的每一个都可以被取代或不被取代；5.根据权利要求1的式VI的化合物或具体化合物(6)在合成5-叠氮基-5-脱氧-D-阿拉伯呋喃糖或Ara-N3(7)中的用途：所述用途包括在提供去除式VI的化合物的保护基的反应条件下，在极性非质子溶剂或非极性溶剂中，使式VI的的合成中间体与有机酸或无机酸的水性溶液进行反应。6.根据权利要求1的式VI的化合物或具体化合物(6)在合成式VIIIa的化合物或命名为(4R)-4-{(4R，5R)-5-[(R)-2-叠氮基-1-羟乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-4-羟基-2-亚甲丁酸乙酯(8a)中的用途：其中：R1和R2可以独立地为H，包括甲基、乙基、丙基、丁基在内的C1至C6的烷基，包括苯基、对甲氧基苯基在内的芳基；或者，R1、R2与碳C-6一起可为亚环戊基或亚环己基；这些基团中的每一个都可以被取代或未被取代；并且，R5可以是包括甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基在内的C1至C6的烷基，或苄基；这些基团中的每一个都可以被取代或未被取代；所述用途为在金属，诸如铟的存在下，并且在存在或不存在有机或无机酸的水性溶液的情况下，使式VI或式(6)的化合物与2-(卤代甲基)丙烯酸烷基酯在质子溶剂中或者在水和极性非质子溶剂的混合物中进行反应。7.根据权利要求6的式VIIIa的化合物或具体化合物(8a)在制备式IXa的化合物或命名为(4R)-4-{(4R，5R)-5-[(R)-2-叠氮基-1-羟乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-2-酮哌啶-4-基)-4-羟基-2-氧代丁酸乙酯的具体化合物(9a)中的应用：其中：R1和R2可以独立地为H，包括甲基、乙基、丙基、丁基在内的C1至C6的烷基，包括苯基、对甲氧基苯基在内的芳基；或者，R1、R2与碳C-6一起可为亚环戊基或亚环己基；这些基团中的每一个都可以被取代或未被取代；并且，R5可以是包括甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基在内的C1至C6的烷基，或苄基；这些基团中的每一个都可以被取代或未被取代；所述用途包括：在-100℃至0℃的温度下，在质子溶剂中用臭氧对式VIIIa的化合物或具体化合物(8a)进行臭氧分解，然后在质子溶剂中使不稳定的中间体化合物与还原剂反应。8.根据权利要求7的式IXa的化合物或具体化合物(9a)在制备8-叠氮基-3，8-二脱氧-D-甘露-辛-2-酮糖酸铵或Kdo-N3(10a)中的用途：所述用途包括：用有机或无机酸的水性溶液对式IXa的化合物或具体化合物(9a)进行脱保护。9.根据权利要求1的式VI的化合物或具体化合物(6)在合成式VIIIb的化合物或命名为(4S)-4-{(4R，5R)-5-[(R)-2-叠氮基-1-羟乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-4-羟基-2-亚甲丁酸乙酯的具体化合物(8b)中的用途：其中：R1和R2可以独立地为H，包括甲基、乙基、丙基、丁基在内的C1至C6的烷基，包括苯基、对甲氧基苯基在内的芳基；或者，R1、R2与碳C-6一起可以是亚环戊基或亚环己基；这些基团中的每一个都可以被取代或未被取代；并且，R5可以是包括甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基在内的C1至C6的烷基，或苄基；这些基团中的每一个都可以被取代或未被取代；所述用途为在金属，诸如铟的存在下，且存在或不存在有机或无机酸的水性溶液的情况下，使式VI的化合物或具体化合物(6)与2-(卤代甲基)丙烯酸烷基酯在质子溶剂中或在水和极性非质子溶剂的混合物中反应。10.根据权利要求9的式VIIIb的化合物或具体化合物(8b)在制备式IXb的化合物或命名为(4S)-4-{(4R，5R)-5-[(R)-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·沃泽勒，J·马斯庞斯，A·巴龙，
申请(专利权)人：国家科研中心，
类型：发明
国别省市：法国,FR