本发明专利技术涉及一种药物中间体的合成方法，一种制备(2S,3R)‑2‑氨基‑3‑羟基‑3‑(4‑甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)的方法。所述方法包括将化合物(2R,3R)‑2‑氨基‑3‑羟基‑3‑(4‑甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(II)在有机溶剂中，与醛和拆分剂加热反应后，冷却过滤，再于溶剂中经碱游离得到目标产物式I的化合物。本发明专利技术的方法产物收率高，工艺简便，利于工业化生产。
A synthetic method of drug intermediates
The invention relates to a synthesis method of drug intermediates, a preparation of (2S, 3R) 2 amino 3 hydroxy 3 (4 methanesulfonyl phenyl) ethyl propionate (I) method. The method includes compounds (2R, 3R) 2 amino 3 hydroxy 3 (4 methanesulfonyl phenyl) ethyl propionate (II) in organic solvents, and aldehydes and resolving agent reaction after heating, cooling and filtering, and then in the solvent with alkali free compounds obtained the target product type I. The method of the invention has high yield, simple process and beneficial to industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种药物中间体的合成方法
本专利技术属于化学药物
，具体涉及一种(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)的合成方法。
技术介绍
(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)是甲砜霉素(Thiamphenicol)和氟甲砜霉素(Florfenicol)等药物的关键手性中间体，简称d-乙酯。其结构式如下：美国专利US3927054A叙述了从外消旋的苏式2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯经过d-酒石酸拆分得到所需的(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)，但因为是传统的化学拆分，因此理论收率就小于50％。文章(J.Agric.FoodChem.,2013,61(1),pp157–166)披露了以外消旋的苏式2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯为原料，经过Novezyme435酶的拆分，最终得到ee值为35.13％的产品。专利CN101265220A报道了以L-苏式-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯为起始原料，经过酰化、环化羟基翻转、氨基构型翻转、水解得到所需的(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)，此路线较长，且在碱作用的氨基构型翻转这步翻转并不彻底。上述文献报道的(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)普遍收率不高，而且手性选择性差，工艺操作复杂，不利于工业化生产，因此，本领域需要开发一种工艺操作简单、收率较高的(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)的合成方法。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术的不足，提供一种便于工业化生产的(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)的合成方法。本专利技术合成方法的路线如下方所示：本专利技术以式II化合物为原料，合成的具体步骤为：将式II化合物在有机溶剂中与醛和拆分剂加热反应后，冷却过滤，将滤渣于溶剂中经碱游离而得到式I化合物。优选地，将式II化合物、醛和拆分剂与有机溶剂混合，加热回流并缓慢降温至室温，过滤，将滤渣加入水中，并加入碱将pH调节至7～9，而后冷却、过滤而得到式I化合物。优选地，式II化合物与所用醛的摩尔比为1:(0.02～1)；优选为1：(0.05～0.5)。优选地，式II化合物与所用拆分剂的摩尔比为1:(0.5～1.5)；优选为1:(0.8～1.2)。优选地，式II的化合物与有机溶剂的比例为1mmol:(1mL～100mL)，更优选为1mmol:(1mL～5mL)。优选地，所述醛选自水杨醛及其衍生物，优选包括水杨醛、5-硝基水杨醛、3-甲基水杨醛和邻香草醛中的一种或多种，更优选为水杨醛或5-硝基水杨醛。优选地，所述拆分剂选自L-酒石酸及其衍生物，优选为L-酒石酸和L-二苯甲酰酒石酸中的一种或多种，更优选为L-酒石酸。优选地，有机溶剂为醇类溶剂，优选包括具有1～7个碳原子的短链醇，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和正丁醇中的一种或多种，最优选为甲醇或乙醇。优选地，所述游离所用碱选自能使酒石酸或其衍生物游离的常规使用的无机碱或有机碱，优选选自钾和钠的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物和有机胺，更优选选自碳酸氢钠、碳酸钠和氢氧化钠。本专利技术方法中滤渣的主要成分为式I化合物的酒石酸盐。本专利技术中，使用本领域常规使用的酸碱中和法将滤渣于溶剂中经碱游离，其中所用溶剂为本领域常规使用的可使酒石酸盐中酒石酸游离的溶剂，优选水或醇溶剂，更优选为水。本专利技术方法中的反应温度为能使所使用溶剂回流的温度；反应加热时间为从加热开始至体系中析出大量固体、且固体量不再明显增加所需的时间。本专利技术所述方法中，式II化合物首先与醛进行席夫碱缩合，随后酸性较强的酯基邻位的α-氢被碱攫取而消旋化，形成生成氨基的构型为R型和S型的非对映异构体，两者可以自由转化。而后通过L-酒石酸或其衍生物的加入，诱导产物向S型产物(即D-乙酯)转化，最终生成目标化合物I的酒石酸盐：本专利技术的有益效果在于大大提升了目标产物式I化合物的反应收率(最高可达86％)，且本专利技术工艺操作简单易行，反应涉及的构型转换属动力学拆分过程、反应速度快，适于工业化生产。具体实施方式本专利技术实施例中所用的各种原料和试剂如无特别说明均为市售购买，生产厂家包括Acros、Greagent、Adamas及TCI等，试剂纯度除3-甲基水杨醛>98％外，其余均≥99％。实施例中产物式I化合物的量由AD-H手性HPLC检测。该手性HPLC仪器为岛津公司的SPD-10A型液相色谱仪。实施例1将式II化合物(2R,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(2.87g，10mmol)、5-硝基水杨醛(0.17g，1mmol)、L-酒石酸(1.50g，10mmol)与甲醇(10mL)混合，加热回流30分钟至反应体系中不再析出大量固体，缓慢降温至室温，过滤、滤饼加入水(15mL)中。加入碳酸钠调节pH值至8，置于冰水浴中冷却1h后抽滤，得式I化合物(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯2.45g，收率为85.4％。实施例2将式II化合物(2.87g，10mmol)、水杨醛(0.12g，1mmol)、L-酒石酸(1.50g，10mmol)与乙醇(10mL)混合，加热回流30分钟至反应体系中不再析出大量固体，缓慢降温至室温，过滤、滤饼加入水(15mL)中。加入碳酸氢钠调节pH值至8，置于冰水浴中冷却1h后抽滤，得式I化合物2.17g，收率为75.6％。实施例3将式II化合物(2.87g，10mmol)、水杨醛(0.06g，0.5mmol)、L-酒石酸(1.20g，8mmol)与甲醇(20mL)混合，加热回流30分钟至反应体系中不再析出大量固体，缓慢降温至室温，过滤、滤饼加入水(15mL)中。加入碳酸氢钠调节pH值至8，置于冰水浴中冷却1h后抽滤，得式I化合物2.32g，收率为80.8％。实施例4将式II化合物(2.87g，10mmol)、邻香草醛(0.76g，5mmol)、L-酒石酸(1.80g，12mmol)与异丙醇(50mL)混合，加热回流30分钟至反应体系中不再析出大量固体，缓慢降温至室温，过滤、滤饼加入水(15mL)中。加入氢氧化钠调节pH值至8，置于冰水浴中冷却1h后抽滤，得式I化合物2.21g，收率为77.0％。实施例5将式II化合物(2.87g，10mmol)、5-硝基水杨醛(0.033g，0.2mmol)、L-二苯甲酰酒石酸(5.38g，15mmol)与乙醇(200mL)混合，加热回流30分钟至反应体系中不再析出大量固体，缓慢降温至室温，过滤、滤饼加入水(15mL)中。加入碳酸氢钠调节pH值至8，置于冰水浴中冷却1h后抽滤，得式I化合物1.98g，收率为69.1％。实施例6将式II化合物(2.87g，10mmol)、5-硝基水杨醛(1.67g，10mmol)、L-酒石酸(0.75g，5mmol)与正丁醇(1000mL)混合，加热回流30分钟至反应体系中不再析出大量固体，缓慢降温至室温，过滤、滤饼加入水(15mL)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成式I化合物的方法，包括以下步骤：
【技术特征摘要】
1.一种合成式I化合物的方法，包括以下步骤：将式II化合物在有机溶剂中，与醛和拆分剂加热反应后，冷却过滤，将滤渣于溶剂中经碱游离而得到式I化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将式II化合物、醛和拆分剂与有机溶剂混合，加热回流并缓慢降温至室温，过滤，将滤渣加入水中，并加入碱将pH调节至7～9，而后冷却、过滤而得到式I化合物。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式II化合物与醛的摩尔比为1:(0.02～1)；优选为1：(0.05～0.5)。4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其特征在于，所述式II化合物与拆分剂的摩尔比为1:(0.5～1.5)；优选为1:(0.8～1.2)。5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征在于，所述式II化合物与有机溶剂的比例为1mmol:(1mL～100mL)，更优选为1mmol:(1mL～5mL)。6.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：汪忠华，杨伟强，赵国标，唐鹤，褚长虎，潘远江，龚伟中，涂永强，
申请(专利权)人：浙江海翔川南药业有限公司，浙江海翔药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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