穿心莲内酯磺化物/衍生物/混合物在制备治疗/预防神经退行性疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了穿心莲内酯磺化物/衍生物和/或其混合物在制备治疗和/或预防神经退行性疾病药物中的应用，通过实验数据可知，穿心莲内酯磺化物/衍生物和/或其混合物对AD小鼠学习记忆能力具有较好改善的作用综上所述，对小鼠帕金森病具有较好改善的作用，且相比于左旋多巴相比没有副作用。从而，为穿心莲内酯磺化物/衍生物和/或其混合物提供了新用途和作用机理，为穿心莲内酯磺化物/衍生物和/或其混合物的临床应用开拓了新前景，提供了一种产业上可以大量生产并可以实际应用于临床的效果显著的注射液。而且医学和药学研究人员无法在不做相关实验的前提下，预先得知穿心莲内酯磺化物/衍生物和/或其混合物在制备治疗和/或预防神经退行性疾病药物中具有上述的良好用途。

Application of andrographolide Sulfonate / derivative / mixture in the preparation of drugs for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases

The present invention discloses andrographolide Sulfonate / derivatives and / or mixtures thereof in the preparation of treatment and / or prevention of drug use in neurodegenerative diseases, through the experimental data showed that andrographolide Sulfonate / derivatives and / or the mixture of AD learning and memory ability of mice with good effect in improving the good to improve the effect on mice with Parkinson's disease, and compared with no side effects compared to levodopa. Thus, for andrographolide Sulfonate / derivatives and / or the mixture provides a new application and mechanism for andrographolide Sulfonate / derivatives and / or the mixture of the clinical application of open up a new prospect, provides an industrial mass production and can be used in the actual injection clinical effect. In addition, medical and pharmaceutical researchers are unable to know that andrographolide Sulfonate / derivatives and / or their mixtures have good uses in the preparation and treatment of and / or prevention of neurodegenerative diseases without doing relevant experiments.

【技术实现步骤摘要】
穿心莲内酯磺化物／衍生物／混合物在制备治疗／预防神经退行性疾病药物中的应用
本专利技术涉及一种穿心莲内酯磺化物/衍生物和/或其混合物在制备治疗和/或预防神经退行性疾病药物中的应用。
技术介绍
神经退行性疾病是神经细胞进行性变性坏死所引起的中枢神经功能减退导致的疾病，伴随着全球人口的老龄化而呈加重趋势，包括阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)、帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)、肌萎缩侧索硬化症(Atrophylateralsclerosis,ALS)、亨廷顿氏病(Huntington’sdisease,HD)以及脑中风(Stroke)和心脑血管性痴呆(Vasculardementia,VD)。其主要影响患者的认知功能和运动功能，致残、致死率极高，给患者家庭和社会带来极大的心理和经济负担。其中，阿尔茨海默症(Alzheimer'sdisease,AD)是以进行性记忆和认知功能退化为特征的一种神经退行性疾病。随着世界人口趋向老龄化，该病的发病率越来越多。据报道，每年有2000万的新增病例以及缺乏有效的治疗药物，使得AD成为世界第一位的神经退行性疾病，从已知的临床用药寻找能够治疗AD的药物具有重要临床意义。目前临床上使用的药物只能用于缓解AD症状，并不能从根本上改善疾病状态和终止疾病进程。严重影响患者的工作能力和生活质量，也为家庭和社会带来沉重的负担。然而到目前为止，AD的发病病因和机制尚未完全阐明，研究认为AD的发生是由于遗传、代谢和环境等因素综合作用所致，目前得到普遍接受的发病机制是β-淀粉样蛋白(β-amyloidprotein，Aβ)学说，该学说的核心是Aβ在脑内聚集，会形成老年斑，从而进一步引起一系列病理症状的产生，Aβ是形成老年痴呆症的主要原因。Aβ是由β-淀粉样前蛋白(β-amyloidprecursorprotein，APP)经过β-分泌酶(β-APPcleavingenzyme,BACE)和γ-分泌酶剪切形成的由39-43个氨基酸组成的多肽，在AD的病理过程中起着主要作用。Aβ是一个聚集性很高的多肽，在正常状态下，Aβ可稳定地被分解、去除，仅以可溶性状态微量存在于脑组织中。1994年，从AD病人大脑皮层提取的水溶性片段被命名为水溶性的Aβ。在早期的生理状态中，Aβ聚集物也是一种可溶性的Aβ。水溶性的Aβ存在于正常人的脑脊液和血浆中，但是在正常的脑中却难以检测到，表明存在着一种快速降解Aβ的机制，这种降解机制一旦被破坏，就会进一步的聚集，导致AD的发生。正常人体内也存在浓度非常低的Aβ，但它们在脑内沉积需要很长的时间，并且脑内有抑制Aβ聚集的因子，如卟啉、谷氨酰胺合成酶、载脂蛋白等。在AD脑中，由于某种原因Aβ代谢平衡被破坏，即变成高度不溶性的Aβ沉着在细胞间，与变性的神经突起、反应性神经胶质细胞一起形成老年斑。而AD患者由于Aβ浓度升高或抑制Aβ聚集的物质缺乏等原因，Aβ聚集沉积，导致神经元坏死缺失、激活补体、使胶质细胞活性增加、细胞的骨架蛋白tau蛋白过度磷酸化等，最终引起痴呆。除发病病因和机制尚未完全阐明之外，目前的神经退行性疾病的临床用药还存在诸多不良反应，例如左旋多巴作为临床治疗PD的药物，但长期服用左旋多巴会带来严重的不良反应——无意识的运动能力上的波动性：即左旋多巴引起的运动障碍(L-dopa-induceddyskinesia，LID)和非运动功能副作用，具体体现为易怒冲动、赌博成瘾、强迫症、多巴胺调节异常综合征等。因此，寻找一种安全可靠无副作用的药物治疗PD等神经退行性疾病具有深远意义。综上所述，目前大部分神经退行性疾病尚无有效地阻断神经细胞变性过程的治愈疾病的手段，临床上主要是以药物对症治疗为主，只能改善症状，只能改善症状且有明显副作用。中药穿心莲提取物具有抗炎，抗病毒，抗菌，增强免疫力及抗血栓等作用。近来，穿心莲内酯也被报道有神经保护作用。例如，Chan等报道在脑中风模型中，穿心莲内酯口服给药0.1mg/kg，最大能减少50％脑梗死面积[Br.J.Pharmcol.2010,161:668-679]。这类发现表明，穿心莲内酯有用于治疗脑中风的潜质。另外，穿心莲内酯的抗炎和提高免疫力等功能对神经保护也起到有益的作用。在中脑神经元和胶质细胞共培养模型中，穿心莲内酯能通过抑制小胶质细胞激活减少炎症反应介导的多巴胺神经元损伤[JPharmacolExpTher.2004,308(3):975-83]。另外，申请号201310146923.3，201310391065.9，200410037476.9，200410008512.9等在先的中国专利技术专利分别公开了“具体的某一种或某一类穿心莲内酯或穿心莲内酯衍生物在制备预防和治疗神经退行性疾病药物中的应用”的应用。本专利技术人通过成千上百次创造性的劳动，采用磺化剂并通过磺化反应等，例如采用本专利技术人在先专利ZL01131382.X中的方法制备获得的穿心莲内酯磺化物，完全可以不改变穿心莲内酯原有的化学属性，与现有技术相比具有水溶性好、热稳定性高、溶血作用小等特点。最大限度地保证了穿心莲内酯纯天然药物的药理活性作用。通过检索，目前还没有任何有关“穿心莲内酯磺化物用于制备预防和治疗神经退行性疾病药物中的应用”或“穿心莲内酯磺化物衍生物和/或其混合物用于制备预防和治疗神经退行性疾病药物中的应用”的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的一个方面，提供了一种穿心莲内酯磺化物在制备治疗和/或预防神经退行性疾病药物中的应用。本专利技术的另一个方面，进一步提供了一种穿心莲内酯磺化物衍生物和/或其混合物在制备治疗和/或预防神经退行性疾病药物中的应用。优选的，其中，所述神经退行性疾病为帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、脑中风或心脑血管性痴呆。优选的，其中，所述神经退行性疾病为帕金森病。优选的，其中，所述神经退行性疾病为MPTP引起的帕金森病。优选的，其中，所述神经退行性疾病为阿尔兹海默病。优选的，其中，所述神经退行性疾病为APP/PS1阿尔兹海默病。优选的，其中，所述穿心莲内酯磺化物，穿心莲内酯磺化衍生物和/或其混合物可单独或与其他药物组合制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物。优选的，其中，所述穿心莲内酯磺化物，穿心莲内酯磺化衍生物和/或其混合物可与可用药物载体制成各种剂型，所述剂型包括：片剂、颗粒剂、针剂、粉剂、胶囊剂、悬浮剂。优选的，其中，所述剂型为注射液针剂。由于喜炎平注射液的主要成份即穿心莲内酯磺化物，故本专利技术的实验以喜炎平注射液为实验材料展开。总结本专利技术的AD实验及实验结果即：水迷宫实验结果表明，喜炎平注射液对APP/PS1小鼠空间学习记忆能力有改善作用，5mg/kg可以提高小鼠在目标象限的活动时间；在Y迷宫实验中，喜炎平注射液能够提高小鼠在新颖臂的停留时间；开场实验结果表明，喜炎平注射液能够提高小鼠在中间区域的活动时间。氧化应激实验表明喜炎平注射液5mg/kg给药组显著降低MDA的含量，升高SOD的活力。体内和体外实验表明，喜炎平注射液对AD学习记忆能力下降的改善作用与Aβ淀粉样斑块的生成和沉积无关，基本确定喜炎平注射液对AD小鼠学习记忆能力具有较好改善的作用。总结本专利技术的PD实验及实验结果即：开场实本文档来自技高网...

【技术保护点】
穿心莲内酯磺化物在制备治疗和/或预防神经退行性疾病药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.穿心莲内酯磺化物在制备治疗和/或预防神经退行性疾病药物中的应用。2.穿心莲内酯磺化物衍生物和/或其混合物在制备治疗和/或预防神经退行性疾病药物中的应用。3.根据权利要求1或2所述的应用，其中，所述神经退行性疾病为帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、脑中风或心脑血管性痴呆。4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述神经退行性疾病为帕金森病。5.根据权利要求4所述的应用，其中，所述神经退行性疾病为MPTP引起的帕金森病。6.根据权利要求3所述的应用，其中，所述神经退行性疾病为阿尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢宁，唐春山，丁邑强，胡晓强，周鹏，肖荣明，简蓝，曾君南，邱小燕，
申请(专利权)人：江西青峰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36