榴菌素类化合物的医药用途制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体地说涉及榴菌素类化合物的医药用途。该类化合物用于预防或治疗由IDO和/或TDO引起的色氨酸代谢相关病理学特征的疾病，包括但不限于肿瘤免疫逃逸、病毒感染性疾病、神经系统病症、精神疾病或心血管疾病等。

Pharmaceutical use of the derivatives of the pomegranate

The present invention belongs to the field of medicinal chemistry technology, and specifically relates to the medicinal use of the compounds of the same substance. These compounds are used to prevent or treat diseases related to tryptophan metabolism related to IDO and / or TDO, including but not limited to tumor immune escape, viral infectious diseases, neurological disorders, mental disorders, or cardiovascular diseases.

【技术实现步骤摘要】
榴菌素类化合物的医药用途
本专利技术属于药物化学
，具体地说涉及榴菌素类化合物的医药用途。
技术介绍
含血红素蛋白具有不同的功能，其中包括氧的运输、存储、以及单电子转移激活等。吲哚胺2，3双加氧酶（IDO）和色氨酸2，3-双加氧酶（TDO）都属于含血红素蛋白家族（Sedlmayr.etal,FrontiersinImmunology2014;5:230）。TDO是最先发现的，于1930年左右，TDO通常被认为只限于在哺乳动物的肝脏中表达，但研究证实它即存在于真核生物中也存在于原核生物中。IDO在1967年被发现的，是从兔子的肠中分离出来的，研究证实IDO也存在于很多其它的真核生物中（BallHJ.etal,FrontImmunol2014;5:485）。TDO和IDO的活性功能是催化色氨酸氧化生成甲酰犬尿氨酸。TDO和IDO能通过激活氧分子，催化并将其插入到色氨酸中，最终生成甲酰犬尿氨酸。这一反应是犬尿氨酸代谢途径的第一步和限速反应步，因此，TDO和IDO都能通过催化反应消耗色氨酸，并生成犬尿氨酸代谢途径的代谢产物。色氨酸，对于哺乳动物而言，是重要的氨基酸，它是通过饮食摄取，然后通过犬尿氨酸代谢途径被代谢。由于色氨酸可以用于合成蛋白质和神经化学物质5-羟色胺，因此TDO和IDO能通过调控犬尿氨酸代谢途径来调控色氨酸水平，从而抑制细胞增殖和调控5-羟色胺的合成。另外，犬尿氨酸代谢途径的代谢产物还能够为NAD+提供来源，TDO和IDO也能通过调控犬尿氨酸代谢途径影响和调控NAD+水平。因此，TDO和IDO被认为在肿瘤、免疫、和神经系统等多种疾病中都具有重要的生物活性功能。特别要指出的是，尽管IDO和TDO催化的是同一个反应，但两个酶的序列相似性很低，结构也不尽相同（BadawyAbdullaA-B.etal,BioscienceReports2015;35:e00261）。在肿瘤性疾病中，TDO和IDO能够通过控制色氨酸消耗来调节色氨酸水平，从而抑制T细胞的增殖和降低T细胞对肿瘤细胞免疫响应。研究表明，在人的肿瘤细胞中，IDO能经由mTOR和GCN2激酶途径控制色氨酸的消耗从而抑制T细胞的增殖，也能经由GCN2激酶途径和犬尿氨酸激活AhR的途径生成Treg细胞从而降低肿瘤细胞的免疫响应（MunnDH.Etal,Trendsinimmunology2013;34:137-43）。TDO在很多人的肿瘤细胞中也有表达，例如，TDO在神经胶质瘤中能通过激活AhR从而降低肿瘤的免疫响应（OpitzCA.etal,Nature2011;478:197-203）。因此，TDO和IDO被认为是肿瘤免疫抑制的重要作用靶点。在感染性疾病中，IDO能够通过降低色氨酸水平从而减缓宿主自身的免疫保护，在细菌感染和病毒感染中起到重要作用（DivanovicS.etal,TheJournalofinfectiousdiseases2012;205:152-61）。动物实验发现，在感染MuL病毒的老鼠模型中，IDO为高表达，并且在试验中可以通过降低IDO活性来控制病毒复制，进而提高患病老鼠的生存率。在由结核和流感病毒引起呼吸道的感染小鼠模型中，IDO也通过提高Interleukin-10水平促进病原体导致的肺炎作用（vanderSluijsKF.etal,JournalofInfectiousDiseases2006;193:214-22）。另外，在HIV感染初始阶段，IDO通过肠黏膜上高表达从而促进Treg细胞的形成进而减弱TH17的保护性响应并促进了HIV病毒的进一步感染。（FavreD.etal,Sciencetranslationalmedicine2010;2:32ra6-ra6）。在精神疾病中和神经系统疾病中，由于色氨酸5-羟色胺对精神疾病的病理分子机制有调节作用，因此IDO与精神性疾病密切相关，如精神失常，焦虑、抑郁症、心理障碍等。另外，犬尿氨酸代谢途径中产生的其它代谢产物，如犬尿烯酸、羟基犬尿氨酸和喹啉酸，也是刺激神经的作用因子，并与很多炎症相关神经系统疾病的病理生理学有关（KanaiM.etal,MolecularBrain2009;2:8）。阿兹海默病（AD）、亨廷顿病（HD）和帕金森病（PD）都与TDO和IDO密切相关，其中IDO被研究的最多，被认为是阿兹海默和亨廷顿病的治疗靶点，TDO后来也被认为是亨廷顿病的潜在研究靶点。在阿兹海默病的动物实验中的研究发现，在APP/PS1老鼠模型中，静脉注射IDO抑制剂能保护神经元的流失，阻止淀粉样蛋白斑块的形成，提高认知能力。在心血管疾病中，由于IDO与血管生物学的很多领域有关，因此研究发现，由内皮上IDO作用产生的犬尿氨酸能作为血管松弛因子起到血管扩张作用，并引起脓毒性休克模型小鼠的低血压，而IDO的抑制剂却通过提高炎症小鼠的血压，提高脓毒性休克模型小鼠存活率（WangY.etal,Naturemedicine2010;16:279-85）。小鼠实验证实，通过在动脉粥样硬化的病灶上诱导IDO，能破坏omega-3脂肪酸对小鼠动脉粥样硬化病灶的治疗作用（NakajimaK,etal,Arteriosclerosis,thrombosisandvascularbiology2011;31:1963-1972）。目前，以IDO和/或TDO为靶点的高效抑制剂已经成为近年来药物开发的研究热点。其中IDO抑制剂在临床前和临床研究中进展很快，IDO抑制剂1-methyl-D-tryptophan，也被称为indoximod，已经检测其在肿瘤疾病上的疗效与安全性。另外，同时进行的还有第二代IDO抑制剂口服药，INCB024360和NLG919。其它的IDO抑制剂还包括1-methyl-L-tryptophan、Methylthiohydantointryptophan、Brassinin、AnnulinB及其衍生物以及ExiguamineA及其衍生物等，这些IDO抑制剂也均在临床研究中有一定的进展（VacchelliE.etal,Oncoimmunology2014;3:e957994）。
技术实现思路
本专利技术发现了一类具有下式结构的新型IDO和TDO抑制剂，本专利技术人经研究发现，下式结构化合物在分子和细胞水平均能良好的抑制IDO和TDO的活性，并完成其制备和医药病症方面的研究，因此完成本专利技术。本专利技术提供下式化合物IR为H、或，IIR1为H、或，R2为H或–OH，在制备预防、治疗或减缓IDO和/或TDO引起的的色氨酸代谢相关的病理学特征的疾病中的药物中的用途。本所专利技术提供化合物其同分异构形式、其结构类似物、其药物可接受的盐，在制备预防、治疗或减缓IDO和/或TDO为靶点的色氨酸代谢相关的病理学特征的疾病中的药物中的用途。本专利技术结构式I代表的化合物，当R为H时，简称为化合物A；当R为时，简称为化合物B；当R为时，简称为化合物C。本专利技术结构式II代表的化合物，当R1、R2均为H时，简称为化合物D；当R2为H、R1为简称为化合物E；当R1为H、R2为-OH时，简称为化合物F。本专利技术还提供药物组合物，其中包含药用载体和一种或多种本专利技术化合物、其同分异构形式、其结构类似物、其药物可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物

【技术特征摘要】
1.下式化合物IR为H、或，IIR1为H、或，R2为H或–OH，在制备预防、治疗或减缓IDO和/或TDO引起的色氨酸代谢相关的病理学特征的疾病中的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述疾病为肿瘤免疫逃逸、病毒引起的感染性疾病、神经系统疾病、精神疾病或心血管疾病。3.根据权利要求2所述的用途，其中肿瘤免疫逃逸为脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌、肾癌、肝癌、骨癌、头颈部癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤。4.根据权利要求2所述的用途，其中病毒引起的感染性疾...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑智慧，任晓，张雪莲，郑海洲，路新华，朱京童，马瑛，丁彦博，穆云龙，高健，
申请(专利权)人：华北制药集团新药研究开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北,13