穿心莲内酯在制备炎症性肠病的药物中的应用、穿心莲内酯肠溶靶向微丸及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种穿心莲内酯肠溶靶向微丸及其制备方法，此外，本发明专利技术还涉及穿心莲内酯、穿心莲内酯肠溶靶向微丸在制备治疗炎症性肠病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
穿心莲内酯在制备炎症性肠病的药物中的应用、穿心莲内 酯肠溶靶向微丸及其制备方法
本专利技术涉及医药领域。具体涉及一种穿心莲内酯肠溶靶向微丸及其制备方法，此 夕卜，本专利技术还涉及穿心莲内酯、穿心莲内酯肠溶靶向微丸在制备治疗炎症性肠病的药物中 的用途。
技术介绍
穿心莲内酯（AndrographoIide，分子式C2tlH3tlO 5)为爵床科植物穿心莲中提取得到 的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，具有抗病原微生物、解热、抗炎、 改善机体免疫、利胆保肝、抗肿瘤等作用，被誉为天然抗生素药物。该药为二萜类内酯化合 物，作为植物提取物，具有副作用低、抗炎效果好、来源广泛且价廉等优势。 炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD)是一种反复发作的肠道慢性 炎症性疾病，主要包括溃瘍性结肠炎（ulcerative colitis, UC)和克罗恩病（Crohn's disease，⑶），其确切病因和发病机制至今尚未阐明，临床上也缺乏有效的治疗方法。UC的 临床表现为肠道损害多先出现在远端结肠和乙状结肠，以左下腹持续性隐痛或钝痛为主， 腹泻后疼痛可缓解；大便多呈黏液或脓血样，可伴里急后重。而CD的临床表现多为腹痛，右 下腹绞痛或痉挛性锐痛，呈阵发性发作，绞痛多发生在餐后；大便为黏液便或水样便，可出 现便秘与腹泻交替的现象。对于发生肠狭窄、梗阻、肠瘘、息肉、癌变机会，CD较UC更为多 见。 克罗恩病是炎症性肠病的一种，患者的结肠、小肠或胃部会出现发炎、充血或淋巴 胀大的迹象。与溃疡性结肠炎病的区别主要在于炎症发生的位置和炎症本身的不同，克罗 恩病可影响到消化系统的任何部分（如小肠、结肠、胃、食管等，常见于回肠末端及其邻近 的结肠部分和右半结肠），而溃疡性结肠炎病发病仅限于结肠和直肠部分（主要见于直肠 和乙状结肠）。在微观上，克罗恩病影响到整个肠内壁，而溃疡性结肠炎发病则仅限于粘膜。 克罗恩病作为一种慢性反复发作的疾病，由于其病因不明，导致尚无开发出有效 的治疗药物。当前，用于克罗恩病治疗的药物主要包括糖皮质激素、水杨酸制剂、免疫抑制 齐U、抗生素、氨甲喋呤及生物制剂（如英夫利西单抗）。现有的这些药物虽然能够在一定程 度上改变疾病的自然病程，但是并不能完全缓解疾病的病情并降低并发症的发生率。并且， 现有的这些西药如糖皮质激素和免疫抑制剂等的给药往往造成明显的不良反应，长期给药 容易对机体造成损害。因此，需要研究治疗克罗恩病的新型药物及其制剂。 另一方面，作为结肠的给药制剂，一直以来都是人们研究的难点，这是由结肠自身 的生理特点所决定的。众所周知，结肠位于消化道后半段，普通口服制剂给药时药物很难达 到结肠，灌肠给药则既不方便又痛苦，因此，应运而生的是结肠靶向制剂技术。口服结肠定 位释药系统（oral colon-specific drug delivery system，0CSDDS)是通过药物传递技术， 使药物在胃、十二指肠等消化道前半段不释放药物，药物转运至回盲部后才开始释放而发 挥局部或者全身治疗效果的定位给药系统。OCSDDS常用的技术有pH依赖型、酶降解型等。 pH依赖型口服结肠定位释药技术利用人体胃肠道各部位的pH值差别来实现结肠 定位释放。健康人胃的pH最低，为1-3,十二指肠的pH为4-6,空肠的pH为6-7,回肠的pH 为7-7. 5,结肠的pH为7-8。 目前常用的肠溶材料开始溶解的pH值不尽相同，第一种是pH > 5. 5开始溶解，第 二种在pH彡6. 0开始溶解，第三种在pH彡7. 0开始溶解。目前，pH依赖型肠溶靶向制剂 基本采用第三种肠溶聚合物材料包裹药物，可以实现药物在胃肠道上半部不释放，到回盲 部开始释放。中国专利CN1981743、CN101209246、CN103315959均涉及这一技术。但是，临 床研究结果表明，不同个体间胃肠道PH差距较大，而且炎症性肠病患者与健康人之间也存 在差距。结肠炎症患者的结肠 PH值比健康人的低。因此，单独使用这类聚合物时，药物在 有的患者体内并不释放而直接排出体外。 关于穿心莲内酯的酶降解型口服结肠定位释药技术，现有技术基本是在空白丸芯 上涂覆穿心莲内酯制成载药微丸，然后其表面包裹含有单糖类致孔剂的水不溶性聚合物。 这种聚合物膜在胃和小肠不释放，到达结肠后，膜中单糖被结肠酶降解，形成孔道，药物逐 渐溶解释放。这种技术虽然克服了 PH依赖型口服结肠定位释药技术的个体间差异的缺陷， 但也存在问题，主要在于所用的单糖如瓜尔豆胶等在水中溶解，使得药物进入体内后很快 从单糖分子溶解后留下的孔隙中释放出来，难以保证到结肠的药物量。另外，单糖分子结构 是刚性的，镶嵌在聚合物链之间，影响了聚合物链的伸展性，破坏了聚合物膜的完整性，使 得包衣膜发脆，容易破裂，在运输过程中，在胃肠蠕动下膜提前破裂的风险。因此，尚需研究 穿心莲内酯在治疗炎症性肠病方面的新剂型。
技术实现思路
第一方面，本专利技术提供一种穿心莲内酯的治疗新用途。具体而言，本专利技术涉及穿心 莲内酯在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用。其中，所述炎症性肠病包括溃疡性结肠炎 和克罗恩病。 另一方面，本专利技术还涉及一种新的PH依赖型肠溶靶向制剂，即两种pH依赖性聚合 物联合使用，实现不同肠道PH值的人体都可达到靶向的目的。具体涉及一种穿心莲内酯肠 溶靶向微丸，该微丸用于更加有效地治疗炎症性肠病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病。另 夕卜，本专利技术还涉及该PH依赖型肠溶靶向制剂的制备方法。 具体而言，本专利技术涉及如下专利技术： 1.穿心莲内酯用于制备治疗炎症性肠病的药物中的应用。 2..如段落1所述的应用，其特征在于，所述炎症性肠病是指溃疡性结肠炎或克罗 恩病。 3.如段落1或2所述的应用，其特征在于，所述应用是由于穿心莲内酯能够改善结 肠粘连，肠壁红肿增厚、弹性下降、减少溃疡和出血点、穿孔现象。 4.如段落1或2所述的应用，其特征在于，所述药物剂型为肠溶剂。 5.如段落1或2所述的应用，其特征在于，所述药物制成肠溶靶向微丸，所述穿 心莲内酯肠溶靶向微丸由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成；其中，所述药物层含有：穿 心莲内酯、pH彡7. 0条件下溶解的聚合物a以及辅料；穿心莲内酯与聚合物a重量比为 1:2至1:0. 2,所述药物层增重为20wt% -100wt%，优选30wt% -80wt% ;所述肠溶包衣层 含有pH彡5. 5条件下溶解的聚合物b以及辅料，肠溶包衣层增重为5wt % -30wt %，优选 8wt% -20wt%，最优选 10wt% -18wt%。 6.如段落5所述的微丸，其特征在于，所述药物层中含有的辅料包括增塑剂、抗粘 齐U、色素、亲水性聚合物和表面活性剂；所述肠溶包衣层中含有的辅料包括增塑剂、抗粘剂； 其中药物层的用量配比为空白丸芯：穿心莲内酯：聚合物a:增塑剂：抗粘剂：表面活性 剂的重量比为 200: (10-100) : (10-100) : (1-15) : (1-30) : (0-3)，优选 200: (15-66) : (13-74 ):(2-13. 5)本文档来自技高网...

【技术保护点】
穿心莲内酯用于制备治疗炎症性肠病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
2013.08.06 CN 201310338444.11. 穿心莲内酯用于制备治疗炎症性肠病的药物中的应用。2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述炎症性肠病是指溃疡性结肠炎或克罗 恩病。3. 如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述应用是由于穿心莲内酯能够改善结 肠粘连，肠壁红肿增厚、弹性下降、减少溃疡和出血点、穿孔现象。4. 如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物剂型为肠溶剂。5. 如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物制成肠溶靶向微丸，所述穿 心莲内酯肠溶靶向微丸由空白丸芯、药物层和肠溶包衣层组成；其中，所述药物层含有：穿 心莲内酯、pH彡7. 0条件下溶解的聚合物a以及辅料；穿心莲内酯与聚合物a重量比为 1:2至1:0. 2,所述药物层增重为20wt% -lOOwt%，优选30wt% -80wt% ;所述肠溶包衣层 含有pH彡5. 5条件下溶解的聚合物b以及辅料，肠溶包衣层增重为5wt % -30wt %，优选 8wt% -20wt%，最优选 10wt% -18wt%。6. 如权利要求5所述的微丸，其特征在于，所述药物层中含有的辅料包括增塑剂、抗粘 齐U、色素、亲水性聚合物和表面活性剂；所述肠溶包衣层中含有的辅料包括增塑剂、抗粘剂； 其中药物层的用量配比为空白丸芯：穿心莲内酯：聚合物a:增塑剂：抗粘剂：表面活性 剂的重量比为 200: (10-100) : (10-100) : (1-15) : (1-30) : (0-3)，优选 200: (15-66) : (13-74 ):(2-13. 5) : (3-27) : (0-1. 32)，最优选 200: (20-50) : (30-60) : (5-10) : (5-20) : (0? 5-1. 2)。7. 如权利要求5所述的微丸，其特征在于，所述聚合物a为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲 酯共聚物，聚合物b为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物；优选聚合物a为甲基丙烯酸和甲基 丙烯酸甲酯1:2共聚物，和/或聚合物b为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物。8. 如权利要求6所述的微丸，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸 二丁酯、丙二醇、PEG中的一种或多种，其用量为聚合物a用量的10wt % -70wt%，优 选10wt % -20wt % ;所述抗粘剂为滑石粉，其用量为聚合物a的2...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙鹤，马晓慧，郭治昕，林森，王根辈，颜璐璐，张莉华，周水平，章顺楠，
申请(专利权)人：天士力制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12