一种前列腺癌的标志物SPOP及其在指导肿瘤治疗中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种前列腺癌标志物SPOP，所述SPOP标志物包括SPOP的DNA、mRNA或由其编码的蛋白质，所述SPOP DNA序列的Pubmed Gene ID为8405；所述SPOP mRNA的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示；所述SPOP的蛋白质序列如SEQ ID NO.2所示。本发明专利技术还公开了所述SPOP标志物在对前列腺癌进行分子分型以及指导BET抑制剂用于治疗前列腺癌中的应用。

A marker of prostate cancer SPOP and its application in the treatment of cancer

The invention discloses a prostate cancer marker SPOP, the SPOP markers including SPOP, mRNA or DNA by its encoding protein, the SPOP DNA Pubmed Gene sequence ID 8405; nucleotide sequence of the SPOP mRNA as shown in SEQ ID NO.1; protein sequence the SPOP is shown as SEQ ID NO.2. The invention also discloses the application of the SPOP marker in the molecular classification of prostate cancer and the guidance of the BET inhibitor in the treatment of prostate cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种前列腺癌的标志物SPOP及其在指导肿瘤治疗中的应用
本专利技术属于癌症指导治疗领域，具体涉及SPOP作为标志物对前列腺癌进行分子分型以及指导前列腺癌患者应用BET抑制剂进行治疗的应用。
技术介绍
前列腺癌(ProstaticCancer,PCa)是一种严重威胁男性健康的恶性肿瘤，占全球肿瘤发病率第二位、死亡率第六位。我国PCa的发病率近年来一直处于显著的上升趋势。晚期前列腺癌激素治疗敏感性的差异。雄激素阻断治疗是晚期前列腺癌的主要治疗方式，但是，许多学者在临床实践中发现，尽管在首次治疗时运用持续性雄激素阻断治疗对近90％的患者有效，但几乎所有患者在2～3年内均不可避免地进展为雄激素非依赖性前列腺癌，且发生上述转归的患者预后差，中位生存时间仅为18个月。晚期不同前列腺癌患者对内分泌治疗的反应差别迥异，这种现象临床上称之为前列腺癌对内分泌治疗的敏感性不同，综合国际国内研究，这种敏感性的差异尚无有效方法准确预测，这便导致了众多晚期前列腺癌的患者无奈地接受了不合理，不规范的内分泌治疗。溴结构域与额外末端结构域蛋白(Bromodomainandextraterminaldomain,BET)逐渐成为乳腺癌和白血病中新的治疗靶点，应用BET小分子抑制剂可以有效抑制肿瘤的生长。而E3泛素酶亚层基结合配接器斑点型POZ蛋白(E3ubiquitinligasesubstrate‐bindingadaptorspeckle‐typePOZprotein,SPOP)在前列腺癌中发生高频的突变。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供SPOP作为标志物对前列腺癌进行分子分型以及指导前列腺癌患者应用BET抑制剂进行治疗的应用，通过SPOP的检测，提高对前列腺癌进行BET抑制剂治疗的成功率。本专利技术发现野生型SPOP蛋白通过识别降解子模体能够结合并诱导BET蛋白家族(BRD2/3/4)发生泛素化降解。SPOP为泛素连接酶E3家族成员Cul3与底物结合的桥梁蛋白(adaptor)，通过介导许多核蛋白的泛素化而促进它们的降解，从而参与调控细胞的多种功能。本专利技术中，作为前列腺癌的标志物可以是SPOP的DNA、mRNA或由其编码的蛋白质。所述SPOPDNA基因PubmedGeneID为8405，在NCBI中的序列号(NCBIReferenceSequence):NG_041815.1，序列见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NG_041815.1。所述SPOPmRNA的核苷酸序列如SEQIDNO.1所示，见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/AJ000644.1；所述SPOP蛋白质序列如SEQIDNO.2所示，见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_003554.1。本专利技术中，可通过SPOPDNA是否发生突变，以及SPOP的mRNA或由其编码的蛋白质的表达水平变化，确定基因的表达水平变化，从而对前列腺癌进行分子分型以及指导前列腺癌患者应用BET抑制剂进行治疗。本专利技术还提供了SPOPDNA的扩增引物或检测试剂在制备对前列腺癌进行分子分型的产品中的应用，所述SPOPDNA的检测试剂可以但不限于是特异性检测SPOPDNA的核酸探针。通过SPOPDNA是否突变进行定量，来对前列腺癌进行分子分型。本专利技术还提供了SPOPmRNA的扩增引物或检测试剂在制备对前列腺癌进行分子分型的产品中的应用，所述SPOPmRNA的检测试剂可以但不限于是特异性检测SPOPmRNA的核酸探针。通过对所述基因SPOPmRNA的表达水平进行定量，来对前列腺癌进行分子分型。所述mRNA的表达水平可通过以下方法确定：微阵列技术、RNA印迹和定量PCR；所述定量PCR为实时定量PCR或多重PCR等。本专利技术还提供了SPOP蛋白质的检测试剂在制备对前列腺癌进行分子分型的产品中的应用，所述蛋白质的检测试剂可以但不限于是特异性检测SPOP蛋白质的抗体。通过对SPOP蛋白质的表达水平进行定量，来对前列腺癌进行分子分型。所述SPOP蛋白质的表达水平可通过以下方法确定：免疫组织化学、蛋白质印迹、ELISA、RIA和质谱法等。本专利技术还提供了一种前列腺癌体外诊断产品，所述体外诊断产品包括特异性检测SPOPDNA的试剂，和/或特异性检测SPOPmRNA的试剂，和/或特异性检测SPOP蛋白质的试剂。所述前列腺癌体外诊断产品可用于对前列腺癌进行分子分型。所述特异性检测SPOPDNA的试剂可以但不限于是核酸探针，所述核酸探针能特异性识别所述SPOPDNA；所述特异性检测SPOPmRNA的试剂可以但不限于是核酸探针，所述核酸探针能特异性识别所述SPOPmRNA；所述特异性检测SPOP蛋白质的试剂可以但不限于是抗体，所述抗体能特异性识别所述SPOP蛋白质。其中，所述前列腺癌体外诊断产品包括试剂盒、基因芯片、固体支持体等。所述固体支持体包括阵列、微阵列、蛋白质阵列等。本专利技术还提供了SPOP在指导BET小分子抑制剂用于前列腺癌治疗中的应用。本专利技术还提供了BET蛋白家族小分子抑制剂的应用，若相对于正常人群，患有前列腺癌的患者中所述SPOPDNA发生突变，即为DNA突变组，否则为DNA正常组；或SPOPmRNA或由其编码的蛋白质的表达量降低，则为低表达组，否则为正常表达组；DNA正常组和mRNA或蛋白正常表达组前列腺癌患者可采用BET小分子抑制剂进行治疗；而DNA突变组和mRNA或蛋白低表达组均不推荐应用BET小分子抑制剂进行治疗；其中，所述BET小分子抑制剂包括但不限于JQ1。本专利技术还提供了一种对已确诊为前列腺癌的患者进行分子分型以及指导前列腺癌患者应用BET抑制剂进行治疗的方法，所述方法包括以下步骤：a)检测前列腺癌患者的病理样本中SPOP的DNA拷贝数、或mRNA或由其编码的蛋白质的表达量；b)将患者分为DNA正常组和突变组，mRNA或蛋白质正常表达组和低表达组，若相对于正常人群，所述SPOPDNA发生突变，即为DNA突变组，否则为DNA正常组；或SPOPmRNA或由其编码的蛋白质的表达量降低，则为低表达组，否则为正常表达组。DNA正常组和mRNA或蛋白正常表达组前列腺癌患者可采用BET抑制剂进行治疗；而DNA突变组和mRNA或蛋白低表达组均不推荐应用BET抑制剂进行治疗。本专利技术还提供了SPOP作为E3泛素连接酶CUL‐3的衔接蛋白在制备促进BET蛋白的多聚泛素化以及蛋白降解的药物中的应用；其中，所述BET蛋白优选为BRD2、BRD3、BRD4蛋白。本专利技术还提供了SPOP在制备降低DEK/ERG/SRC‐3蛋白表达水平的药物中的应用。本专利技术还提供了SPOP在制备降低RAC1基因mRNA和蛋白表达水平的药物中的应用。本专利技术还提供了SPOP突变体在制备上调BET蛋白水平的药物中的应用；其中，所述BET蛋白优选为BRD2、BRD3、BRD4蛋白；其中，所述SPOP突变体包括Y87C，Y87N，F102C，S119N，F125V，K129E，W131C，W131G，F133L，F133V和K134N。本专利技术中，所述Y87C，Y87N，F102C，S119N，F125V，K129E，W131C，W1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种前列腺癌SPOP标志物，其特征在于，所述SPOP标志物包括SPOP的DNA、mRNA或由其编码的蛋白质，所述SPOP的DNA在NCBI中的序列号为NG_041815.1；所述SPOP mRNA的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示；所述SPOP的蛋白质序列如SEQ ID NO.2所示。

【技术特征摘要】
1.一种前列腺癌SPOP标志物，其特征在于，所述SPOP标志物包括SPOP的DNA、mRNA或由其编码的蛋白质，所述SPOP的DNA在NCBI中的序列号为NG_041815.1；所述SPOPmRNA的核苷酸序列如SEQIDNO.1所示；所述SPOP的蛋白质序列如SEQIDNO.2所示。2.如权利要求1所述的SPOP标志物的检测试剂在制备对前列腺癌进行分子分型以及指导前列腺癌患者应用BET小分子抑制剂进行治疗中的应用，其特征在于，所述SPOP标志物的检测试剂包括特异性检测SPOP的DNA、mRNA或由其编码的蛋白质的试剂。3.一种前列腺癌体外诊断产品，其特征在于，所述体外诊断产品包括特异性检测如权利要求1所述的SPOPDNA的试剂，和/或特异性检测SPOPmRNA的试剂，和/或特异性检测SPOP蛋白质的试剂。4.一种对已确诊为前列腺癌的患者进行分子分型以及指导前列腺癌患者应用BET抑制剂进行治疗的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：a)检测前列腺癌患者的病理样本中SPOP的DNA拷贝数、或mRNA或由其编码的蛋白质的表达量；b)通过a)中测定的表达量，将患者分为DNA正常组和突变组，mRNA或蛋白正常表达组和低表达组，若相对于正常人群，所述SPOP的DNA发生突变，即为DNA突变组，否则为DNA正常组；或所述SPOPmRNA或由其编码的蛋白质的表达量降低，则为低表达组，否则为正常表达组；DNA正常组和mRNA或蛋白正常表达组前列腺癌患者可采用BET小分子抑制剂进行治疗；而DNA突变组和mRNA或蛋白低表达组均不推荐应用BET小分子抑制剂进行治疗。5.一种BET小分子抑制剂的应用，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙颖浩，任善成，黄浩杰，
申请(专利权)人：上海长海医院，
类型：发明
国别省市：上海,31