一种奈韦拉平新晶型H及其制备方法技术

本发明专利技术涉及奈韦拉平的一种新晶型H及其制备方法。该晶型是在约7.0°、9.2°、11.2°、13.1°、13.8°、18.3°、21.1°和24.2°±0.2°2θ的X射线粉末衍射所表征的结晶形态的奈韦拉平溶剂化物晶型，同时提供了该晶型的制备方法，包括将奈韦拉平加入二甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚和其他溶剂的混合溶剂中，控温搅拌，冷却过滤，干燥。本发明专利技术中所指出的新晶型H具有稳定性高，流动性好等特点，同时该晶体形式的制备具有方法简单、除杂效果好、重现性好等特点，易于商业化大生产，具有很高的推广和应用价值。

A new type of H nevirapine crystal and preparation method thereof

A new type of H crystal and the preparation method of the invention relates to nevirapine. The crystal is nevirapine solvate crystal morphology at about 7 degrees and 9.2 degrees, 11.2 degrees, 13.1 degrees, 13.8 degrees, 18.3 degrees, 21.1 degrees and 24.2 degrees - 0.2 degrees X ray powder diffraction 2 theta characterization, and provides a preparation method of the crystal. Including the mixed solvent of nevirapine added two glycol ether two or two glycol ether and two other solvents, temperature controlled cooling, filtering, drying. The new crystal H pointed out in the invention has high stability, good liquidity, and the crystal form of the preparation method is simple, good impurity removing effect, good repeatability, easy commercial production, has the very high value of promotion and application.

【技术实现步骤摘要】
一种奈韦拉平新晶型H及其制备方法
本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种奈韦拉平新晶型H及其制备方法。
技术介绍
奈韦拉平(Nevirapine)，化学名11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-B:2',3'-E][1,4]二氮杂革-6-酮，其化学结构式为：奈韦拉平由BoehringerIngelheim研发的HIV-1的非核甘类逆转录酶抑制剂，奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。1996.06.12日美国FDA批准上市，1997.12.23在瑞士批准上市，1998.02.05欧洲EMEA批准上市。现已在全球52个国家上市。单用此药会很快产生同样的耐药病毒。因此，奈韦拉平应一直与至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物一起使用。对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇，应用奈韦拉平可预防HIV-1的母婴传播。对于预防母婴传播这一适应症奈韦拉平可单独使用。目前原研厂家片剂上市奈韦拉平无水晶型，混悬液制剂上市的半水合物晶型。近年来，陆续有文献报道奈韦拉平存在同质多晶现象，这是一些分子和分子配合物的特性。单一分子，如奈韦拉平，可能产生许多晶型，它们具有不同的晶体结构和物理性能，如熔点、X射线衍射图等。最早报道奈韦拉平化合物是原研公司BoehringerIngelheim的专利US5366972，但该专利并未提到该化合物的晶型情况。实质上，重复该专利所述操作过程得到晶型为：无水奈韦拉平晶型I。同时BoehringerIngelheim于2000年公开专利WO1999009990，报道了奈韦拉平半水合物。专利US20050059653于2005年公开了奈韦拉平FormⅡ及FormIII。专利WO2011073907于2011年报道了奈韦拉平亚稳态晶型FormIV。众所周知，原料药产品的质量对于制剂产品的生产和疗效具有决定性的作用，通过不断的发现优良的药物提纯方法对于提高产品质量有着重要的意义。通过专利和文献分析可以发现，奈韦拉平在合成过程中高温反应较多，产品的纯度和色素杂质影响较大，为了提高产品质量，往往采用多次结晶、活性炭吸附等手段进行提纯。其中原研US5366972化合物专利使用乙酸乙酯和环己烷结晶，再用二氯甲烷重结晶。原研专利EP91117599使用异丙醇结晶，再用吡啶和水重结晶。专利CN102167699公开使用甲醇和水重结晶，并利用活性炭进行脱色。专利CN102887898则使用有机溶剂对产品进行重结晶多达三次，并利用脱色剂脱色等。上述多种专利均体现了奈韦拉平粗品精制过程中所存在的问题，利用混合溶剂多次重结晶，溶剂回收利用相当困难，产品重结晶次数多、损失大，工艺复杂；使用脱色剂将产生大量难以处理的固废，同时脱色剂在吸附色素杂质的同时也会吸附产品，降低精制收率。本专利技术在研究奈韦拉平结晶过程中，发现奈韦拉平与二甘醇二甲醚可以通过分子间的氢键作用形成一种新的晶体形式，该晶体呈规则的八面体形态，该晶体在成核生长的过程中能够有效的避免色素和其他杂质的进入，具有优异的纯度和极高的流动性。本专利技术中所指出的新晶型H具有稳定性高，流动性好等特点，同时该晶体形式的制备具有方法简单、除杂效果好、重现性好等特点，易于商业化大生产，具有很高的推广和应用价值。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人在研究过程中发现了不同于现有文献报道的奈韦拉平的新晶型H，该奈韦拉平新晶型H具有稳定性好，流动性好，并且其制备方式简单，除杂效果好，具有重现性。所述的奈韦拉平新晶型H的具有如下特征：一种奈韦拉平的新晶型H，其X-射线衍射图谱(XRPD，使用Cu-Ka辐射)在2θ角为7.0°、9.2°、11.2°、12.1°、13.1°、13.8°、15.2°、18.3°、21.1°和24.2°±0.2°处有特征峰。进一步的，该奈韦拉平的新晶型H使用Cu-Ka辐射，其以衍射特征峰的位置(2θ，以度表示)、晶面间距峰的相对强度(I，以百分比％表示)表示的X-射线粉末衍射图谱参数如下表1。表1奈韦拉平新晶型H的X-射线粉末衍射图的特征峰参数也包含衍射特征峰的2θ角度符合误差范围在±0.2°以内的晶体。本专利技术所述的奈韦拉平的新晶型H的DSC图谱中在130℃、245℃附近有两个明显的吸热峰；本专利技术所述的奈韦拉平的新的溶剂化物晶体形式中二甘醇二甲醚与奈韦拉平摩尔比例为1：4；本专利技术所述的奈韦拉平的新晶型H的TGA图谱中在130℃附近失重约11.2％；本专利技术所述的奈韦拉平的新晶型H的立体形态为块状八面体。本专利技术的另一目的是提供一种奈韦拉平新晶型H的制备方法。所述的奈韦拉平新晶型H的制备方法，步骤如下：将奈韦拉平加入二甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚和其他溶剂的混合溶剂中，控温搅拌，冷却过滤，干燥。本专利技术提供的制备方法所述的其他溶剂是下列一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯；本专利技术提供的制备方法所述的混合溶剂中二甘醇二甲醚的体积百分比≥50％；本专利技术提供的制备方法所述的奈韦拉平质量与溶剂体积比为1g：(1～100)ml，优选为1g：(3～8)ml；本专利技术提供的制备方法所述的控温搅拌温度为0～160℃，优选50～120℃；本专利技术提供的制备方法所述的控温搅拌时间为0.1～10小时，优选0.5～2小时；本专利技术提供的制备方法所述的冷却温度为-10～30℃，优选-5～5℃；本专利技术提供的制备方法所述的干燥温度为30～160℃，优选60～100℃；本专利技术提供的制备方法所述的干燥时间为1～48小时，优选4～12小时。本专利技术提供的一种奈韦拉平新晶型H的制备方法优选的技术方案为：将奈韦拉平加入二甘醇二甲醚中，加热至50～120℃搅拌0.5～2小时，搅拌完毕，缓慢降温至-5～5℃，降温完毕，过滤，在60～100℃烘干4～12小时，得奈韦拉平新晶型H。本专利技术有益的技术效果是：1、提供一种奈韦拉平稳定的新的晶体形式H；2、本专利技术提供的奈韦拉平新晶型H为块状八面体，流动性好；3、提供一种奈韦拉平新晶型H的制备方法；4、本专利技术的制备方法产品纯度高、收率高、重复性好；5、本专利技术的制备工艺操作简单，易于商业化大生产。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的奈韦拉平新晶型H的X射线粉末衍射图。图2为本专利技术实施例1制备的奈韦拉平新晶型H的差示扫描量热图。图3为本专利技术实施例1制备的奈韦拉平新晶型H的热重分析法。图4为本专利技术实施例1制备的奈韦拉平新晶型H的显微镜照片。图5为本专利技术实施例1制备的奈韦拉平新晶型H的扫描电镜图。图6为本专利技术实施例1制备的奈韦拉平新晶型H的高效液相色谱图。图1是实施例1得到奈韦拉平晶型H的X-射线粉末衍射图，从图1中可以看出，在2θ值为7.0°、9.2°、11.2°、12.1°、13.1°、13.8°、15.2°、18.3°、21.1°和24.2°±0.2°处有专属特征吸收峰。图2是实施例1得到的奈韦拉平晶型H的DSC图谱，从图2中可以看到，在130℃和245℃处有吸收峰。图3是实施例1得到的奈韦拉平晶型H的TGA图谱，从图3中可以看到，在130℃附近有明显失重，失重约为11.2％。图4、图5分别是实施例1得到的奈韦拉平晶型H的显微镜照片和扫描电镜照片，从照片中可以看出该晶型的呈规则的块状八面体。图6是实施例1得到的奈韦拉平晶型H的高效液相色本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奈韦拉平的新晶型H，其特征在于：所述的奈韦拉平晶体为二甘醇二甲醚溶剂化物晶体，其使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在约7.0°、9.2°、11.2°、12.1°、13.1°、13.8°、15.2°、18.3°、21.1°和24.2°±0.2°有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种奈韦拉平的新晶型H，其特征在于：所述的奈韦拉平晶体为二甘醇二甲醚溶剂化物晶体，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约7.0°、9.2°、11.2°、12.1°、13.1°、13.8°、15.2°、18.3°、21.1°和24.2°±0.2°有特征峰。2.根据权利要求1所述的奈韦拉平的新晶型H，其特征在于其X-射线衍射图谱(XRPD)特征峰参数如下：3.如权利要求1所述的奈韦拉平晶型，其特征在于：其DSC图谱中在130℃、245℃附近有两个明显的吸热峰。4.如权利要求1所述的奈韦拉平晶型，其特征在于：所述的奈韦拉平晶体中二甘醇二甲醚与奈韦拉平摩尔比例为1：4。5.如权利要求1所述的奈韦拉平晶型，其特征在于：其TGA图谱中在130℃附近失重约11.2％。6.如权利要求1所述的奈韦拉平晶型，其特征在于：所述的奈韦拉平晶体立体形态为块状八面体。7.一种权利要求1～6所述的奈韦拉平晶型的制备方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱刚，张文灵，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，浙江华海致诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33