一种米氮平的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种米氮平的制备方法，属于医药制备技术领域。其包括N‑(2‑羟乙基)‑N‑甲基‑α‑羟基‑β‑苯乙胺的合成的制备，N‑(2‑氯乙基)‑N‑甲基‑α‑氯‑β‑苯乙胺盐酸盐的制备，1‑甲基‑3‑苯基哌嗪的制备，1‑(3‑氰基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的制备，1‑(3‑羧基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的制备，1‑(3‑羟甲基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的制备，米氮平的制备。本发明专利技术的一种米氮平的制备方法，反应体系简单，收率高，成本低，得到的产品纯度高。

Preparation method of mirtazapine

The invention discloses a preparation method of mirtazapine, which belongs to the field of medical preparation technology. Including N (2 hydroxyethyl) were synthesized N methyl alpha hydroxy beta phenylethylamine, N (2 chloroethyl) N alpha methyl chloride beta phenylethylamine hydrochloride preparation, 1 methyl 3 phenyl piperazine system by 1, (3 cyanopyridines 2 base) 2 phenyl 4 methylpiperazine preparation, 1 (3 carboxyl pyridine 2 base) 2 phenyl 4 methylpiperazine preparation, 1 (3 4-pyridinemethanol 2 base 2) 4 phenyl methyl piperazine preparation, preparation of mirtazapine. The preparation method of mirtazapine has the advantages of simple reaction system, high yield, low cost and high purity of products obtained.

【技术实现步骤摘要】
一种米氮平的制备方法
本专利技术涉及一种米氮平的制备方法，属于医药制备

技术介绍
米氮平是作用于中枢的突触前α2受体拮抗剂，对以增强肾上腺素能的神经传导。适用于抑郁症的发作。是抗抑郁药，是中枢突触前膜α2受体拮抗剂，可以增强肾上腺素能的神经传导。它同时阻断中枢的5-HT2和5-HT3受体：米氮平的二种旋光对映体都具有抗抑郁活性，左旋体阻断α2和5-HT2受体，右旋体阻断5-HT3受体。米氮平的抗组织胺受体(H1)特性起着镇静作用。该药有较好的耐受性，几乎无抗胆碱能作用，对心血管系统无影响。米氮平适用于抑郁症，对症状如快感缺乏，精神运动性抑制，睡眠欠佳(早醒)以及体重减轻均有疗效。也可用于其它症状如：对事物丧失兴趣，自杀观念以及情绪波动(早上好，晚上差)。米氮平在用药后一至二周后起效。药代学特征:口服米氮平”片后其活性成分米氮平很快被吸收(生物利用度约为50％)，约二小时后血浆浓度达到高峰。约85％与血浆蛋白结合。平均半衰期为20－40小时；偶见长达65小时；在年轻人中也偶见较短的半衰期。清除半衰期的大小正适合于将服用方式定为每日一次。血药浓度在服药三至四天后达到稳志，此后将无体内聚积现象发生。在所推荐的剂量范围内，其药代动力学形式为线性，米氮平大多被代谢并在服药后几天内通过尿液和粪便排出体外。其主要生化方式为脱甲基及氧化反应在，随后是结合反应。脱甲后的代谢产物与原化合物一样仍具药理活性。肝肾功能不良可引起米氮平清除率降低。合成米氮平的工艺有很多，但是存在成本高，反应体系复杂、收率低和产品纯度不高的缺点。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种米氮平的制备方法，反应体系简单，收率高，成本低，得到的产品纯度高。本专利技术通过以下技术手段解决上述技术问题：本专利技术的一种米氮平的制备方法，其包括以下步骤：(1)N-(2-羟乙基)-N-甲基-α-羟基-β-苯乙胺的合成的制备，环氧苯乙烯溶于二甲基甲酰胺中，搅拌下在70-90℃下滴加N-甲基乙醇胺，继续在相同温度下搅拌反应2小时，减压蒸除二甲基甲酰胺，得油状物N-(2-羟乙基)-N-甲基-α-羟基-β-苯乙胺；(2)N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺盐酸盐的制备，在冰水浴下，滴加二氯亚砜到步骤(1)得到的N-(2-羟乙基)-N-甲基-α-羟基-β-苯乙胺中，在50-55℃搅拌反应1-3小时，加入石油醚，搅拌20-40min，分出石油醚层，再继续加入石油醚，搅拌20-40min，分出石油醚层，得油状物N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺盐酸盐；(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制备，将二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化铵混合搅匀，冷水浴下加入步骤(2)得到的N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺盐酸盐，搅拌20-40min，50-60℃继续搅拌反应1-3小时，加入氢氧化钠溶液，搅拌，分层，水相用二氯甲烷萃取2-4次，合并有机相，干燥，减压蒸馏，收集105-115℃/700-900Pa的馏分得1-甲基-3-苯基哌嗪；(4)1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备，将DMF加入到步骤(3)得到的1-甲基-3-苯基哌嗪中，溶解后搅拌下加入2-氯-3-氰基吡啶，再在搅拌下加入氟化钾，惰性气氛保护下升温至130-150℃，反应25-30小时，蒸去二甲基甲酰胺，冷却后加入纯水，搅拌均匀，加入碳酸钾，过滤沉淀，沉淀用石油醚重结晶，得到1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪；(5)1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备，将步骤(4)得到的1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪加入到氢氧化钾的乙醇饱和溶液，搅拌均匀，升温50-90℃至回流反应30-35小时，冷却后加入纯水，用二氯甲烷萃取后减压蒸去乙醇，盐酸中和至pH6.5-7.5，氯仿萃取，蒸去溶剂，得油状物，用乙醇重结晶即得；(6)1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备，将硼氢化钠悬浮与四氢呋喃中，搅拌下加入步骤(5)得到的1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，搅拌到没有气体生成，配制成反应液，把碘溶在四氢呋喃中，在0-5℃下，20-40min内将碘-四氢呋喃溶液滴加在反应液中，室温下搅拌0.5-1.5小时，然后在回流下反应4-6小时，然后加入盐酸溶液，室温下再搅拌20-40min，用氢氧化钠,调节溶液pH＞7，分去水层，蒸出溶剂得白色固体，用乙醚重结晶即得；(7)米氮平的制备，搅拌下滴加浓硫酸到步骤(6)得到的1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中，滴加完毕，继续搅拌3-5小时，直到成均一的液体，然后静置后加入冰，用氨水调节至pH＞7，氯仿萃取，有机相干燥，蒸去溶剂，得油状物再加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重结晶得到米氮平。所述步骤(1)中环氧苯乙烯、二甲基甲酰胺和N-甲基乙醇胺的质量比为25-35:50-70:15-20，减压蒸除二甲基甲酰胺时的温度为100-200℃，压力为1000-2000Pa。所述步骤(2)中二氯亚砜、N-(2-羟乙基)-N-甲基-α-羟基-β-苯乙胺和石油醚的质量比为30-60:50-80:100-150，石油醚分为两次加入，第一次与第二次的加入体积比为1.6:1。所述步骤(3)中二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化铵、N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺盐酸盐和氢氧化钠溶液的质量比为70-120:125-175:7-12:3.5-4.5:40-70:5-20，加入氢氧化钠调节溶液的pH7.8-8.8，二氯甲烷萃取时，萃取剂与水相的体积比为3-5:1，萃取混合时间3-5min，萃取温度为50-55℃。所述步骤(4)中1-甲基-3-苯基哌嗪、二甲基甲酰胺、2-氯-3-氰基吡啶和氟化钾的质量比为15-20:200-300:10-15:15-20:，惰性气氛为氮气、二氧化碳气体或氩气，加入碳酸钾调节溶液的pH7.1-7.9，石油醚重结晶过程为，将沉淀物溶解到石油醚中，加热溶解后冷却，得到重结晶产物。所述步骤(5)中1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氢氧化钾的乙醇饱和溶液和纯水的质量比为17-25：380-500:380-420。所述步骤(6)中配制反应液时硼氢化钠、四氢呋喃和1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的质量比为1.5-2.5:60-90:7-8，反应液、碘-四氢呋喃溶液和盐酸的质量比为70-90:30-45:15-25，碘-四氢呋喃溶液的配置为将将15-25g的碘溶解到100mL四氢呋喃中。所述步骤(6)中浓硫酸、1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氨水、氯仿和乙醚的质量比为10-23:5-7:20-40:30-45:30-50，氯仿萃取时，将氯仿萃取机与氨水调节之后的溶液混合震荡，在30-40℃萃取5-10min，静置分层，将有机相取出干燥，蒸出溶剂之后，加入乙醚，充分混合均匀，得到的沉淀经过过滤洗涤之后，加入石油醚重结晶。本专利技术的化学反应方程式如下：其中MDP-0、MDP-1、MDP-2、MDP-3、MDP-4、MDP-5、MDP-6、MDP-7、MDP-8、MDP本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米氮平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)N‑(2‑羟乙基)‑N‑甲基‑α‑羟基‑β‑苯乙胺的合成的制备，环氧苯乙烯溶于二甲基甲酰胺中，搅拌下在70‑90℃下滴加N‑甲基乙醇胺，继续在相同温度下搅拌反应2小时，减压蒸除二甲基甲酰胺，得油状物N‑(2‑羟乙基)‑N‑甲基‑α‑羟基‑β‑苯乙胺；(2)N‑(2‑氯乙基)‑N‑甲基‑α‑氯‑β‑苯乙胺盐酸盐的制备，在冰水浴下，滴加二氯亚砜到步骤(1)得到的N‑(2‑羟乙基)‑N‑甲基‑α‑羟基‑β‑苯乙胺中，在50‑55℃搅拌反应1‑3小时，加入石油醚，搅拌20‑40min，分出石油醚层，再继续加入石油醚，搅拌20‑40min，分出石油醚层，得油状物N‑(2‑氯乙基)‑N‑甲基‑α‑氯‑β‑苯乙胺盐酸盐；(3)1‑甲基‑3‑苯基哌嗪的制备，将二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化铵混合搅匀，冷水浴下加入步骤(2)得到的N‑(2‑氯乙基)‑N‑甲基‑α‑氯‑β‑苯乙胺盐酸盐，搅拌20‑40min，50‑60℃继续搅拌反应1‑3小时，加入氢氧化钠溶液，搅拌，分层，水相用二氯甲烷萃取2‑4次，合并有机相，干燥，减压蒸馏，收集105‑115℃/700‑900Pa的馏分得1‑甲基‑3‑苯基哌嗪；(4)1‑(3‑氰基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的制备，将DMF加入到步骤(3)得到的1‑甲基‑3‑苯基哌嗪中，溶解后搅拌下加入2‑氯‑3‑氰基吡啶，再在搅拌下加入氟化钾，惰性气氛保护下升温至130‑150℃，反应25‑30小时，蒸去二甲基甲酰胺，冷却后加入纯水，搅拌均匀，加入碳酸钾，过滤沉淀，沉淀用石油醚重结晶，得到1‑(3‑氰基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪；(5)1‑(3‑羧基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的制备，将步骤(4)得到的1‑(3‑氰基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪加入到氢氧化钾的乙醇饱和溶液，搅拌均匀，升温50‑90℃至回流反应30‑35小时，冷却后加入纯水，用二氯甲烷萃取后减压蒸去乙醇，盐酸中和至pH6.5‑7.5，氯仿萃取，蒸去溶剂，得油状物，用乙醇重结晶即得；(6)1‑(3‑羟甲基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的制备，将硼氢化钠悬浮与四氢呋喃中，搅拌下加入步骤(5)得到的1‑(3‑羧基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪，搅拌到没有气体生成，配制成反应液，把碘溶在四氢呋喃中，在0‑5℃下，20‑40min内将碘‑四氢呋喃溶液滴加在反应液中，室温下搅拌0.5‑1.5小时，然后在回流下反应4‑6小时，然后加入盐酸溶液，室温下再搅拌20‑40min，用氢氧化钠,调节溶液pH＞7，分去水层，蒸出溶剂得白色固体，用乙醚重结晶即得；(7)米氮平的制备，搅拌下滴加浓硫酸到步骤(6)得到的1‑(3‑羟甲基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪中，滴加完毕，继续搅拌3‑5小时，直到成均一的液体，然后静置后加入冰，用氨水调节至pH＞7，氯仿萃取，有机相干燥，蒸去溶剂，得油状物再加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重结晶得到米氮平。...

【技术特征摘要】
1.一种米氮平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)N-(2-羟乙基)-N-甲基-α-羟基-β-苯乙胺的合成的制备，环氧苯乙烯溶于二甲基甲酰胺中，搅拌下在70-90℃下滴加N-甲基乙醇胺，继续在相同温度下搅拌反应2小时，减压蒸除二甲基甲酰胺，得油状物N-(2-羟乙基)-N-甲基-α-羟基-β-苯乙胺；(2)N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺盐酸盐的制备，在冰水浴下，滴加二氯亚砜到步骤(1)得到的N-(2-羟乙基)-N-甲基-α-羟基-β-苯乙胺中，在50-55℃搅拌反应1-3小时，加入石油醚，搅拌20-40min，分出石油醚层，再继续加入石油醚，搅拌20-40min，分出石油醚层，得油状物N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺盐酸盐；(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制备，将二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化铵混合搅匀，冷水浴下加入步骤(2)得到的N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺盐酸盐，搅拌20-40min，50-60℃继续搅拌反应1-3小时，加入氢氧化钠溶液，搅拌，分层，水相用二氯甲烷萃取2-4次，合并有机相，干燥，减压蒸馏，收集105-115℃/700-900Pa的馏分得1-甲基-3-苯基哌嗪；(4)1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备，将DMF加入到步骤(3)得到的1-甲基-3-苯基哌嗪中，溶解后搅拌下加入2-氯-3-氰基吡啶，再在搅拌下加入氟化钾，惰性气氛保护下升温至130-150℃，反应25-30小时，蒸去二甲基甲酰胺，冷却后加入纯水，搅拌均匀，加入碳酸钾，过滤沉淀，沉淀用石油醚重结晶，得到1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪；(5)1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备，将步骤(4)得到的1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪加入到氢氧化钾的乙醇饱和溶液，搅拌均匀，升温50-90℃至回流反应30-35小时，冷却后加入纯水，用二氯甲烷萃取后减压蒸去乙醇，盐酸中和至pH6.5-7.5，氯仿萃取，蒸去溶剂，得油状物，用乙醇重结晶即得；(6)1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备，将硼氢化钠悬浮与四氢呋喃中，搅拌下加入步骤(5)得到的1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，搅拌到没有气体生成，配制成反应液，把碘溶在四氢呋喃中，在0-5℃下，20-40min内将碘-四氢呋喃溶液滴加在反应液中，室温下搅拌0.5-1.5小时，然后在回流下反应4-6小时，然后加入盐酸溶液，室温下再搅拌20-40min，用氢氧化钠,调节溶液pH＞7，分去水层，蒸出溶剂得白色固体，用乙醚重结晶即得；(7)米氮平的制备，搅拌下滴加浓硫酸到步骤(6)得到的1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中，滴加完毕，继续搅拌...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘忠春，
申请(专利权)人：江西永通科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36