一种制备奈韦拉平的方法技术

本发明专利技术涉及一种奈韦拉平的制备方法，该发明专利技术方法通过Knoevenagel反应、胺化反应、铜盐催化反应、环化四步骤得到奈韦拉平。本方法工艺简单，操作简便，适合现代企业规模化生产，制备所得奈韦拉平对于医药领域的发展有着重要的影响，拥有巨大的经济价值和社会价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物制药领域，具体涉及ー种奈韦拉平的制备方法。
技术介绍
奈韦拉平(Nevirapine)，简称NVP，化学名称是11 _环丙基_4_甲基_5，11_ニ氢_4_甲基-6H - ニ氢卩比唳并 ニ氮杂卓_ 6 -酮,分子式.C15H14N4O,相对分子量266. 30,是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非核苷类HIV逆转录酶抑制剂。其作用机制是通过与HIV逆转录酶直接连接，并使此酶的催化端破裂，以阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性，从而有效减少体内的病毒数量，恢复人体免疫功能。1996年9月奈韦拉平被美国FDA批准上市，1998年美国FDA批准扩大适应症。奈韦 拉平是现在使用广泛的治疗和预防艾滋病的药物之一，它可以透过胎盘，用于预防HIV阳性孕妇感染新生婴儿。目前奈韦拉平的合成方法主要有三类 第一类方法将2-氯-3-吡啶腈与环丙胺置于こ醇或I-丙醇溶剂中，并加入K3PO4或三こ胺回流，再用盐酸调节pH值，加入氯化剂如氯化亚砜，在甲苯或THF的溶剂中回流，最后与CAPIC在こ腈中加入无水K3P04酰胺化，加入强碱如NaH或NaH-MDS在惰性溶剂如甲苯、THF中环合得奈韦拉平。该合成方法见于US6680383，优点是避免了高压条件，但是使用了刺激性的酰氯化试剂，对环境容易造成污染，最后ー步环合采用NaH或价格昂贵的NaH-MDS，生产成本高不利于大规模エ业化生产。第二类方法将2, 6- ニ氯-3-氨基-4-甲基卩比卩定与2_氯烟酰氯进行酰胺化，再与环丙胺在ニ甲苯溶剂中缩合，在氮气保护下，以NaH作为催化剂，在2-甲氧基こ醚溶剂中加热回流，最后用Pd/C进行催化脱氢脱氧得到奈韦拉平。该合成方法エ艺步骤长，副反应多，生产周期长，国内研究较少，方法见于Grozinger 发表于 J. Heterocycle, chem 1995, 32 (I), 259-264。第二类方法以3_氨基-2-甲氧基-4-甲基卩比卩定为原料，与2_氯烟酰氯在こ酸こ酷和N，N- ニ异丙基こ胺在0°C酰胺化，与环丙胺在密闭容器中缩合，再在氩气保护下放在干燥吡啶中用NaH或NaH-DMS在90°C环合得奈韦拉平。该合成方法需低温反应，エ艺条件苛刻，实际生产成本高，不适合エ业化生产，只适合实验室制备。自首例艾滋病(AIDS)于1981年6月被美国疾病控制中心(⑶C)确认以来，作为医学界的一大攻克难题，严重威胁着人类的生命安全。据报道，我国自1985年报告第一例艾滋病，至2011年12月底累计报告感染者/病人444712例，其中病人174399例，累计死亡超过93003例。奈韦拉平作为非核苷类逆转录酶抑制剂中对于HIV感染的治疗有着重大作用，在生产实践中怎样高收率、低污染、低成本的制备奈韦拉平一直是众多专家学者致力研究的中心。
技术实现思路
本专利技术g以解决上述
技术介绍
中的缺点，在借鉴国内外先进的技术基础上，通过反复试验论证，提供了 ー种奈韦拉平的制备方法，该エ艺操作简单，低污染，高收率，适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。为了上述专利技术目的，本专利技术ー种奈韦拉平的制备方法，具体技术方案为 本专利技术所述ー种奈,拉平的制备方法，其特征在于该方法包括Knoevenagel反应、胺化反应、铜盐催化反应、环化四步骤。本专利技术以2-氯3-氨基-4-甲基吡啶为原料与2-氯烟酰氯以甲苯作溶剤，K2CO3作缚酸剂，75°C 80°C酰胺化得2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)烟甲酰胺，再与环丙胺在120 130°C缩合得N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺，在甲苯溶剂中加入叔丁醇钾闭环为奈韦拉平。·本专利技术所述ー种奈韦拉平的制备方法，其特征在于该方法具体步骤为 (1)将4，4-ニ甲氧基-2- 丁酮和丙ニ腈为原料经Knoevenagel反应，然后闭环、氯化、水解、Hofmann降解得2-氯3-氨基-4-甲基卩比卩定； (2)在一定温度条件下，将原料2-氯3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯，以甲苯作溶齐[J，K2CO3作缚酸剂，胺化得到2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)烟甲酰胺； (3)在铜盐催化的条件下，将2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)烟甲酰胺与环丙胺反应得到中间体N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺； (4)在碱性条件下，将中间体N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺环化得到奈韦拉平。本专利技术所述ー种奈韦拉平制备方法，其特征在于2-氯3-氨基-4-甲基吡啶的制备Knoevenagel反应，反应溶剂为甲苯、苯、ニ氯甲烷、DMF、THF、丙酮中的ー种或多种，优选甲苯。本专利技术所述ー种奈韦拉平的制备方法，其特征在于2-氯3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯的反应条件，温度控制具体为70°C 80°C，反应时间6 8小吋。本专利技术所述ー种奈韦拉平的制备方法，其特征在于N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺的制备，溶剂为四氢呋喃，催化剂为氯化亚铜，反应温度为室温，反应时间12 14小时。本专利技术所述ー种奈韦拉平的制备方法，其特征在于中间体N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺环化的碱性条件是碳酸钾的环境。本专利技术具有以下优点 I.エ艺简单，操作简便，无污染。2.产品收率高，质量好，成本低，适合规模化生产。3.产品生产前景好，社会效益和经济效益大。具体实施例方式下面的实施可更详细地说明本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。实施例(I)2, 6- ニ轻基-3-氰基-4-甲基卩比卩定的制备 在IL三颈瓶中加入氰こ酰胺(84g, Imo I)、こ酰こ酸こ酯(130g, Imo I)和甲醇(200ml)，68°C滴入氢氧化钾(68. 4g，I. 2mol)的甲醇(200ml)溶液，2h内滴毕，同温回流反应8h。冷至室温，过滤,滤液转至3L烧瓶中，加入70°C的水(I. 2L),全溶后用浓盐酸(80ml)酸化，析出大量白色固体。过滤，滤饼烘干，得白色粉末2，6-ニ羟基-3-氰基-4-甲基吡啶(144. 5g，96. 3% ) o(2) 2, 6- ニ氣_3_氛基-4-甲基批P定的制备 在2L高压釜中加入2，6-ニ羟基-3-氰基-4-甲基吡啶(150g，Imo I)和三氯氧磷(485ml，5. 3mol)，减压后加热至130°C搅拌反应8h。反应毕将物料倒入冰水(3L)中，抽滤，滤饼经水洗、干燥，得白色粉末2，6- ニ氯-3-氰基-4-甲基吡啶(155. 8g，83. 3 % )，mp 106 107 0C o(3) 2，6- ニ氯-4-甲基_3_吡啶甲酰胺的制备 在IL三颈瓶中加入2，6-ニ氯-3-氰基-4-甲基吡啶(187g，ImoI)和浓硫(170ml,2.8mol)，105°C搅拌反应4h后倒入冰水(I. 4L)中，搅拌下用50%氢氧化钠溶液调至中性。过滤，滤饼经水洗、烘干，得米色粉状2，6-ニ氯-4-甲基-3-吡啶甲酰胺(195. 7g，95.4%),mp 173. 5 174. 8で。(4)2,6- ニ氯-3-氨基_4_甲基吡啶的制备 在IL三颈瓶中加入水(700ml)和氢氧化钠(76本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备奈韦拉平的方法，其特征在于该方法包括Knoevenagel反应、胺化反应、铜盐催化反应、环化四步骤。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨述，朱敏，吴健民，
申请(专利权)人：康普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：