1,7-二氮杂咔唑和其在治疗癌症中的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)、(I-a)和(I-b)的1,7-二氮杂咔唑化合物，所述化合物用作激酶抑制剂，更具体地用作检测点激酶1(chk1)抑制剂，由此用作癌症治疗剂。本发明专利技术也涉及组合物，更具体地为包括这些化合物的药物组合物和使用其治疗各种类型的癌症和过度增殖性障碍的方法，以及使用所述化合物来进行体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关的病理学病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,7-二氮杂咔唑和其在治疗癌症中的用途的制作方法
本专利技术涉及，7- 二氮杂咔唑化合物，所述化合物用作激酶抑制剂，更具体地用作检测点激酶I (chkl)抑制剂，由此用作癌症治疗剂。本专利技术也涉及组合物，更具体地为包括这些化合物的药物组合物和使用其治疗各种类型的癌症和过度增殖性病症的方法，以及使用所述化合物来进行体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关的病理学病症的方法。
技术介绍
单个细胞是通过制造其染色体的精确副本，然后将这些副本分配至单独的细胞中来复制的。该DNA复制、染色体分离和分裂周期是由维持这些步骤的顺序以及确保每个步骤得以精确地进行的细胞内机制调节的。牵涉在这些过程中的为细胞周期检测点(Hartwell et al.，Science, Nov. 3，989，246(4930) :629-34)，其中细胞在其周期进行至有丝分裂期之前可以停滞以确保有时间运行DNA修复机制。在细胞周期中存在两个这样的检测点-受P53调节的G/S检测点和由丝氨酸/苏氨酸激酶检测点激酶I (chkl)监测的G2/M检测点。Chkl和chk2在结构上不相关，但在功能上与在响应于遗传毒性刺激时激活的丝氨酸/苏氨酸激酶重叠(在Bartek et al. , Nat. Rev. Mol. CellBiol. 200，vol. 2，pp. 877-886中进行了综述)。Chkl和chk2传递来自将它们磷酸化和激活的ATM和ATR的检测点信号。Chk2为在整个细胞周期中表达的稳定的蛋白，其主要在响应于双链DNA断裂(DSB)时被ATM激活。与此不同的是，Chkl蛋白的表达大部分地局限在S和G2期。在响应于DNA损伤时，ChKl被ATM/ATR磷酸化和激活，导致细胞周期停滞在S和 G2/M 期以允许 DNA 损伤的修复(在 Cancer Cell, Bartek and Lukas, Volume 3, Issue 5，May 2003, Pages 42-429中进行了综述)。已经显示Chkl的抑制取消了细胞周期的停滞，导致在DNA被一系列化学治疗剂损伤之后肿瘤细胞死亡的增加。缺少完整的Gl检测点的细胞对S和G2/M检测点具有特别的依赖性，因此其被期望在chkl抑制剂的存在下对化学治疗更加敏感，然而具有功能性的Gl检测点的正常细胞将会被预期经历更少的细胞死亡。
技术实现思路
本专利技术涉及具有激酶抑制活性，更具体地具有chkl抑制活性的式(I)、(I-a)和/或(I-b)的，7- 二氮杂咔唑(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)。本专利技术的化合物也用作糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)、KDR激酶和FMS样酪氨酸激酶3 (FLT3)的抑制剂。相应地，本专利技术的化合物和其组合物可用于治疗过度增殖性病症诸如癌症。权利要求.式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物，或其溶剂化物、水合物或盐2.权利要求I的化合物，其中所述化合物为式(I-a)3.权利要求I的化合物，其中所述化合物为式(I-b)4.权利要求2或3的化合物，其中R3为H、CH3或卤素。5.权利要求-2或4中任一项的化合物，其中R4为-NRR2或-0R，其中R和R2任选与所连接的N原子一起形成具有额外的0-2个选自O、S和N的杂原子的4-7元环，所述环任选取代有-4个R3基团。6.权利要求5的化合物，其中R4选自下述基团之一7.权利要求I或3-4中任一项的化合物，其中R5为-NRR2或-0R，其中R和R2任选与所连接的N原子一起形成具有额外的0-2个选自O、S和N的杂原子的4-7元环，所述环任选取代有-4个R3基团。8.权利要求7的化合物，其中R5选自下述基团之一9.权利要求-8中任一项的化合物，其中R6为H、CN或任选取代有C-C3烷基的吡咯基。0.权利要求-2或4-6中任一项的化合物，其中R6为H、CN、N-甲基吡咯基或吡咯基。.权利要求、3-4或7-8中任一项的化合物，其中R6为H或CN。2.权利要求-8中任一项的化合物，其中R6为CN。3.权利要求I 的化合物，其为实施例 -32、35-53、55-09、3、5-6、9-23、25、27-43、45-46、49、53-54、56、59-67、69-7 和 74-76 中的任意一个化合物。4.权利要求I的化合物，其中所述化合物选自 4-0-(吗啉-2-基甲基))-9-二吡啶并吡咯-6-甲腈； 4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲腈； (R) -4-(吗啉-2-基甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲腈； (S)-4-(吗啉-2-基甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲腈； (R)-4-(奎宁环-3-基氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲腈； 4-((lS, 3S)_ 环丁胺-3-基氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲腈； (R) -4-((-甲基哌嗪-2-基)甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲月青; (S) -4-((-甲基哌嗪-2-基)甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲月青; (R) -4-((4-甲基哌嗪-2-基)甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲月青;(S) -4-((4-甲基哌嗪-2-基)甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲 腈；(R)-4-((哌啶-2-酮)-5-基氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲腈； 4-((-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲腈； 4-((,3-二甲基哌啶-3-基)甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲月青; 4-(2-(吡咯烷-I-基甲基)吗啉代)-9H-二吡啶并吡咯_6_甲腈； (R)-4-(吗啉-3-基甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲腈； 4_(奎宁环-3-基甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲腈； 反式-4-(4-氟哌啶-3-基氧基)-9H-二吡啶并吡咯_6_甲腈； 4-((IR, 3S, 4S)-2-氮杂二环庚-3-基甲氧基)_9H_ 二吡啶并吡咯-6-甲腈； (S)-4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲月青; (R)-4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲月青; (S)-4-(2-((甲基氨基)甲基)_9H-二吡啶并吡咯-6-甲腈； (R)-4-(2-((甲基氨基)甲基)_9H-二吡啶并吡咯-6-甲腈； 4-((4-羟基- I-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲月青; 4-((4-氟-I-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-二吡啶并批咯_6_甲月青; 4-((4-甲氧基-I-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲腈； (R)-4-(3-( 二甲基氨基)哌啶-I-基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲月青; (S)-4-(3-( 二甲基氨基)哌啶-I-基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲月青; 4-((IR, 4R) -4- (二甲基氨基)环己基氧基)-9H- 二卩比卩定并批咯-6-甲腈； (R)-4-((-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲月青; (R)-4-(4-甲基吗啉-2-基甲氧基)-9H-二吡啶并吡咯-6-甲腈； 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJ戴克，LJ加扎德，K威廉斯，陈慧芬，S金茨，J德罗布尼克，JP里希卡托斯，S古达克，C马克莱奥德，C埃尔伍德，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：