三环杂环化合物、其组合物和应用方法技术

本发明专利技术提供新的具有如下通式的式(I)化合物，其中R1、R2、R3、X和Y如文中所描述。相应地，所述化合物可以被提供在药学上可接受的组合物中并可用于治疗免疫病症或过增殖性病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
式I化合物，其为Janus激酶的抑制剂，以及含有这些化合物的组合物，及其应用方法，包括但不限于体外、原位或体内诊断或治疗哺乳动物细胞。
技术介绍
细胞因子通路介导大量的生物功能，包括炎症和免疫的许多方面。Janus激酶(JAK)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其是与I型和II型细胞因子受体相关且调节细胞因 子信号转导的细胞质蛋白激酶。细胞因子与同源受体的契合引发受体相关JAK的活化，这导致信号传导子及转录激活子(STAT)蛋白的JAK-介导的酪氨酸磷酸化，并最终导致特定基因组的转录活化(Schindler 等，2007，J Biol. Chem. 282 :20059-63)。JAK1、JAK2 和 TYK2表现出广泛的基因表达模式，而JAK3的表达仅限于白细胞。细胞因子受体通常作为异二聚体起作用，结果，超过一种类型的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物相关。在许多情况下通过遗传研究已测定了与不同细胞因子受体复合物相关的特定JAK，并且通过其它实验证据确证。JAKl 最先在新激酶的筛选中被鉴定(Wilks A. F. , 1989, Proc. Natl. Acad. Sci.U. S. A. 86 :1603-1607)。遗传和生物化学研究显示JAKl与I型干扰素(例如，IFNa )、11型干扰素(例如，INFy)、IL_2和IL-6细胞因子受体复合物功能上和物理上相关(Kisseleva等，2002，gene 285 :1-24 ;Levy 等，2005，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3 :651-662 ;0，Shea等，2002, Cell, 109 (suppl.) :S121_S131)。JAKl敲除小鼠在产期死亡，这是由于LIF受体信号的缺失(Kisseleva 等，2002，gene 285 :1_24 ;0，Shea 等，2002，Cell, 109 (suppl.)S121-S131)。对衍生自JAKl敲除小鼠的组织的表征证实了这一激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6通路中的重要作用。最近欧洲委员会批准靶向IL-6通路的人源化单克隆抗体(Tocilizumab)用于治疗中度至重度类风湿性关节炎(Scheinecker等,2009, Nat. Rev.Drug Discov. 8 :273-274)。生物化学和遗传研究已显示JAK2和单链(例如EP0)、IL_3和干扰素Y细胞因子受体家族相关(Kisseleva 等，2002, gene 285 :1-24 ;Levy 等，2005, Nat. Rev. Mol. CellBiol. 3 :651-662 ;0，Shea 等，2002，Cell，109 (suppl.) :S121_S131)。与这相一致，JAK2 敲除小鼠由于贫血死亡(O’Shea等，2002，Cell，109(suppl.) :S121_S131)。JAK2中的激酶活化突变(例如，JAK2V617F)与人骨髓增殖性疾病(MPD)相关。从1(3仅与存在于11-2、11-4、11-7、11-9、11-15和11-21细胞因子受体复合物中的Y共有细胞因子受体链相关。JAK3对于淋巴细胞发育和增殖至关重要，并且JAK3中的突变导致重度联合免疫缺陷症(SCID) (O，Shea 等，2002，Cell，109 (suppl.) :S121_S131)。基于其在调节淋巴细胞中的作用，已靶向JAK3和JAK3介导的通路用于免疫抑制适应证(例如，移植排斥和类风湿性关节炎)(Baslund 等，2005, Arthritis & Rheumatism52 :2686-2692 ；Changelian 等，2003，Science 302 :875-878)。TYK2与I型干扰素(例如，IFNa )、IL-6、IL-10、IL-12及IL-23细胞因子受体复合物相关(Kisseleva 等，2002，gene 285 1~24 ；ffatford, ff. T. & O，Shea, J. J. ,2006,Immunity 25 :695-697)。与这相一致，从TYK2缺陷的人获得的原代细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号中存在缺陷。欧洲委员会最近批准了靶向IL-12和IL-23细胞因子共有的p40亚单位的完全人单克隆抗体(Ustekinumab),用于治疗中度至重度斑块状银屑病(Krueger 等，2007，N. Engl. J. Med. 356 :580-92 ；Reich 等，2009，Nat. Rev. DrugDiscov. 8 =355-356)。此外，靶向IL-12和IL-23通路的抗体进行了用于治疗克罗恩氏病的临床试验(Mannon 等，2004，N. Engl. J. Med. 351 :2069-79)。专利技术概述一个方面包括式I化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.01.12 US 61/294,404;2010.07.22 US 61/366,7851.式I化合物2.权利要求I的化合物，其中X是CR4且Y是CR5。3.权利要求1-2中任意一项的化合物，其中R1是不存在、CV12烷基、C3_12环烷基、苯基或3-20元杂环基，其中R1独立地任选被下列基团取代卤素、氧代、-CN、-0Ra、-SRa、-NRaRb、CV3亚烷基或CV6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R1选自5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2是不存在、-NHS(O) 2_、-N(CH3)S(0)2-、-NHS(O)2CH2' -C(O) CH2S(O)2, -C(0)0_、-NHC(O)O-, -N(CH3)C(O)O' -NHC(O)OCH2-' -NHC (0) OCH2CH2-' -C (0) NH-、-CH2C (0) NH-、-CH2C (0) N (CH3) _、-NHC (0) -、-NHC (0) CH2-、-CH2O-' -CH2C (CH2) 20_、- (CH2) 20_、-NH-, -NHCH2-' -NHCH2CH2-' -CH2CN' -CH2CH2CN' -CH (CH3)CN、-CH (CH3) CH2CN,亚甲基、亚乙基、-C (CH3) 2_、_CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2C (CH3) 20H、-CH2CH2OH' -CH2CH2OCH3'6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R3是不存在、氢、CV6烷基、C3_7环烷基、C6_14芳基或3-12元杂环基，其中R3任选被I至3个R6取代。7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R3是不存在、氢、甲基、乙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、-CF3> -CH2CF3' -CH2CH2F' -CH2CH2CF3' -CH2OCH3' -CH2CH2OCH3' -CH(CH2CH3)CH2OCH3' -CH(CH3) CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(CF3)2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CN、-(CH2)2CN, -(CH2)3CN, -CH(CH3)CH2CN, -C(CH3)2CN, -CH(CH3)CN, -CH2NH2, -CH (CH3)N(CH3) 2> -CH2CH2N(CH3) 2、环丙基、I-氛基环丙_1-基、I- 二氣甲基环丙_1-基、I-甲基环丙-I-基、2-氟环丙-I-基、2，2_ 二甲基环丙-I-基、2-氰基环丙基、环丁基、4-羧基环丁基、I-氰基环丁-I-基、4-氨基环丁基、环戊基、3-氨基环己基、4-氨基环己基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、2-羟基环己基、4-氰基环己基、苯基、2_氣_4_氛基苯基、2_氛基苯基、3_氛基苯基、4_氛基苯基、3_甲基横酸基苯基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、吡啶基、吡啶-3-基、6-氰基吡啶基、6-三氟甲基吡唳基、2_氛基批唳_4_基、4_氛基批唳_2_基、5_氛基批唳_2_基、3_氣批唳-5-基、噻唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、P恶唑-2-基、PjfH唑-4-基、I-甲基吡唑-5-基、I-甲基吡唑-4-基、I-甲基咪唑-2-基8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中-R1-R2-R3 —起为9.权利要求1-8中任意ー项的化合物，其中R4是氢、甲基或F。10.权利要求1-9中任意ー项的化合物，其中R5是氢、卤素、CV12烷基、-(Cch3亚烷基)CN、_ (Cch3 亚烷基)OR\-(C0_3 亚烷基)NRaR\-(C0_3 亚烷基)C (O) NRaRb、_ (Cch3 亚烷基)C3_12 环烷基、-(C0_3 亚烷基)C (O) NRaRb、- (C0_3 亚烷基)NRaC (O) Rb、- (C0_3 亚烷基)NRaS (O)トダ、-(C0_3亚烷基)NRaS (O) ^2NRaRb、- (C0_3 亚烷基)S (O) ^2NRaRb、- (C0_3 亚烷基)NRaC (O) ORb、- (C0_3 亚烷基)S (O) ^2Ra,其中R5独立地任选被下列基团取代齒素、氧代、-(C0_3亚烷基)CN、- (C0_3亚烷基)0Re、- (C0_3 亚烷基)NReRd、- (C0_3 亚烷基)C (O) Re、- (CQ_3 亚烷基)C (O) ORc, - (CQ_3 亚烷基)C (O) NRcRd、- (C0_3 亚烷基)NRcC (O) Rd、- (C0_3 亚烷基)OC (O) NRcRd、- (C0_3 亚烷基)NRcC (O)NRcRd、_ (C0_3 亚烷基)NRcC (O) 0Rd、_ (C0_3 亚烷基)S (0) 0_2RC、_ (C0_3 亚烷基)NRcS (0)卜2Rd、- (C0_3亚烷基)S (0) ^2NRcRd,-(C0_3亚烷基)NReS (0) ^2NRcRd或C1^烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。11.权利要求1-10中任意ー项的化合物，其中R5是 R5是氢、甲基、こ基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氰基、2-甲基丁基、N-(2-羟基こ基)氨基、N-(2-甲氧基こ基)氨基、甲基磺酰基氨基甲基、2-(甲基磺酰基氨基)こ基、环丙基甲基、2-[N_(2-丙基磺酰基)氨基]こ基、2-[N_(环丙基磺酰基)-氨基]こ基、2_(环丙基羰基氨基)こ基、2-(こ酰基氨基)こ基、2-(甲氧基甲基-羰基氨基)こ基、环戊氧基甲基、环丙基甲氧基甲基、2，2，2-三氟こ氧基甲基、环己基、甲基氨基、2-(N，N-ニ甲基氨基羰基)こ基、2-(N-こ酰基-N-甲基氨基)こ基、2-(こ氧基羰基氨基)こ基、I-羟基こ基、N-酸基氛基甲基、2_氛基_1，I- ニ氣こ基、N, N- ニ甲基氛基、轻基甲基、甲氧基、N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·巴布，P·伯杰龙，P·德拉古维奇，H·J·戴克，P·吉伯恩斯，S·格拉德尔，E·哈南，C·赫尔利，T·约翰逊，M·克勒，J·J·库拉高斯基，S·S·拉巴迪，J·P·利斯卡托斯，R·蒙顿卡，R·普尔克，S·沃德，B·瓦什考伊茨，M·扎克，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：