The present invention discloses a kind of antiplatelet drugs and piperidine pyrido 4,5 two 1,2,3 three hydrogen triazole calcium combined preparation method, belonging to the field of pharmaceutical chemical synthesis technology. The technical proposal of the invention is as follows:
【技术实现步骤摘要】
抗血小板聚集药物哌啶并吡啶并4,5-二氢-1,2,3-三氮唑-钙配合物的制备方法
本专利技术属于药物化学的合成
,具体涉及一种抗血小板聚集药物哌啶并吡啶并4,5-二氢-1,2,3-三氮唑-钙配合物的制备方法。
技术介绍
近年来,杂环化合物由于结构多变、活性高、毒性低而成为医药和农药创新的主流,为数众多的新品种正源源不断地投入市场,且合成研究更趋向结构复杂的稠杂环、双杂环及多杂环化合物。哌啶和吡咯化合物都是具有良好生物活性的含氮杂环化合物,广泛应用于医药和农药的合成研究。哌啶主要用于合成医药、农药和橡胶助剂,在农药行业主要用于合成稻田除草剂哌草丹,是一种选择性的非激素型硫代氨基甲酸类除草剂,非常具有发展前景。在医药行业用于合成消化系统药物盐酸乙酰罗沙替丁,心血管疾病药物双密达莫等。在橡胶助剂行业用于合成秋兰姆类超级硫化促进剂四硫化双五亚甲基秋兰姆,二硫代氨基甲酸盐类超级促进剂五亚甲基二硫代氨基甲酸哌啶盐等。另外哌啶还可以合成多种新型精细化工中间体,许多产品都属于新开发的小吨位、高附加值的医药、农药和助剂的中间体,如2-甲基哌啶、3-氨甲基哌啶、4-羟基哌啶等。吡啶也是一种重要的含氮杂环,因其具有很好的生物活性被广泛应用于医药研究。例如,其衍生物可以作为5HT2A受体拮抗剂、细胞外信号调节蛋白激酶抑制剂、哺乳动物P2X7调节剂,以及具有抗乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖活性和抑制肝癌细胞HepG2的增殖。1,2,3-三氮唑类化合物具有多氮五元芳杂环的结构,其结构作为一种重要的活性结构单元,显示出了多种重要的生物活性,例如抗细菌、抗结核、抗肿瘤、抗病毒、 ...
【技术保护点】
抗血小板聚集药物哌啶并吡啶并4,5‑二氢‑1,2,3‑三氮唑‑钙配合物的制备方法,其特征在于具体步骤为:A、N‑Boc‑4‑哌啶酮与碳酸二甲酯在叔丁醇钾的作用下反应得到N‑Boc‑3‑甲酸甲酯‑4‑哌啶酮;B、N‑Boc‑3‑甲酸甲酯‑4‑哌啶酮在乙酸铵作用下,酮羰基氧化还原成氨基,得到化合物N‑Boc‑3‑甲酸甲酯‑4‑氨基‑3‑烯‑哌啶;C、N‑Boc‑3‑甲酸甲酯‑4‑氨基‑3‑烯‑哌啶与氯甲酰乙酸乙酯在TEA作用下发生取代反应得到化合物N‑Boc‑3‑甲酸甲酯‑4‑氨基甲酰乙酸乙酯‑3‑烯‑哌啶;D、N‑Boc‑3‑甲酸甲酯‑4‑氨基甲酰乙酸乙酯‑3‑烯‑哌啶在叔丁醇钾的作用下发生分子内成环得到化合物
【技术特征摘要】
1.抗血小板聚集药物哌啶并吡啶并4,5-二氢-1,2,3-三氮唑-钙配合物的制备方法,其特征在于具体步骤为:A、N-Boc-4-哌啶酮与碳酸二甲酯在叔丁醇钾的作用下反应得到N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮;B、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸铵作用下,酮羰基氧化还原成氨基,得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶;C、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶与氯甲酰乙酸乙酯在TEA作用下发生取代反应得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶;D、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇钾的作用下发生分子内成环得到化合物然后在酸性条件下该化合物进行分子内氢转移和羰基还原得到化合物E、在强酸条件下,加热脱去酯基和Boc基团,得到化合物F、在三氯氧磷作用下,羟基被氯取代得到化合物G、在浓盐酸作用下使氯代碳氮双键变为酰胺键得到化合物H、在碱性条件下,进行Boc氨基保护,同时进行分子内氢转移得到化合物I、在碳酸铯作用下与碘甲烷反应得到化合物J、在Pd/C作用下使碳碳双键经加氢还原得到化合物K、经过羰基还原羟基得到化合物L、脱去羟基得到化合物M、与TMSN3发生click反应得到化合物N、脱去Boc基团和甲基得到化合物O、与氯化钙发生配合反应得到2.根据权利要求1所述的抗血小板聚集药物哌啶并吡啶并4,5-二氢-1,2,3-三氮唑-钙配合物的制备方法,其特征在于步骤A的具体过程为:在反应瓶中,把1eq的N-Boc-4-哌啶酮加入到10V体积的甲苯中,再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇钾,加热至70℃反应1h,冷却至室温,加水淬灭,用1mol/L的HCl调节反应液pH为7,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥后,旋干得到黄色油状物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮;所述的步骤B的具体过程为:将1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍体积的甲醇中,再加入3eq的乙酸铵,反应过夜,旋干甲醇,加入3倍体积的水,二氯甲烷萃取反应液后用无水硫酸钠干燥,旋干后得到红的油状液体N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶;所述的步骤C的具体过程为:将1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍体积的DCM中,再加入1.05eq的TEA,冷却至10℃,滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯,室温反应过夜,再加入8倍体积的DCM稀释反应液,水洗两次,无水硫酸钠干燥,旋干既得红色油状产物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶。3.根据权利要求1所述的抗血小板聚集药物哌啶并吡啶并4,5-二氢-1,2,3-三氮唑-钙配合物的制备方法,其特征在于步骤D的具体过程为:把1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍体积的THF中,再分批加入2.0eq的t-BuOK,反应温度控制在小于25℃,反应1h后加入冰水淬灭,用2mol/L的HCl调节反应液pH为3,过滤,真空干燥得到类白色固体产品所述的步骤E的具体过程为:在10eq6mol/L的HCl溶液中,分批加入1.0eq的加热至100℃,反应过夜,旋干反应溶剂,再用乙醚洗涤,真空干燥得到类白色固体所述的步骤F的具体过程为:向5eqPOCl3中分批加入1.0eq的加热至100℃,反应过夜,旋干POCl3得到红色油状产物...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。