苯基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用技术

本发明专利技术涉及一类苯基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用。具体而言，本发明专利技术涉及一类结构新颖的如下通式(Ι)所示的苯基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物以及衍生物，其制备方法、药物组合物及其在制备治疗与前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型(PCSK9)相关的疾病，包括预防和治疗高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪肝变形、动脉粥样硬化、肥胖等代谢性疾病药物中的应用。本文公开的化合物还能降低总胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯，并且增加肝LDL受体表达、抑制PCSK9表达以及活化AMP活化的蛋白激酶。

Phenyl [a] indole [2,3-g] quinazoline compound, preparation method, pharmaceutical composition and application thereof

The present invention relates to a class of phenyl [a] indole [2,3-g] quinazoline compounds, their preparation methods, pharmaceutical compositions and their applications. Specifically, the invention relates to a novel structure of general formula (I) shown in the [a] and [2,3-g] quinolizine phenyl indole compounds and derivatives, their preparation methods, pharmaceutical compositions and preparation and treatment of proprotein convertase subtilisin type Kexin-9 (PCSK9) related diseases, including the application of preventive medicine and the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, fatty liver deformation, atherosclerosis, obesity and other metabolic diseases. The compounds disclosed in this paper also reduce total cholesterol, LDL- cholesterol and triglyceride, and increase liver LDL receptor expression, inhibit PCSK9 expression, and activate AMP activated protein kinase.

【技术实现步骤摘要】
苯基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
本专利技术涉及药物化学和化学治疗领域。具体而言，本专利技术涉及一类结构新颖的通式(Ι)所示的苯基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物以及衍生物，其制备方法、药物组合物及其在预防和治疗高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪肝变形、动脉粥样硬化、肥胖等代谢性疾病药物中的应用。
技术介绍
高血脂症是造成心血管疾病的主要危险因素,血脂水平过高，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化，冠心病等等。高脂血症的临床表现主要是脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤和脂质在血管内皮沉积所引起的动脉硬化。尽管高脂血症可引起黄色瘤，但其发生率并不很高；而动脉粥样硬化的发生和发展又是一种缓慢渐进的过程。因此在通常情况下，多数患者并无明显症状和异常体征。不少人是由于其他原因进行血液生化检验时才发现有血浆脂蛋白水平升高。由心血管疾病造成的死亡占所有死亡人数的四分之一，相当于每三分钟就有一人死于心血管疾病。目前主要的降血脂类药物为他汀类药物。但是在临床使用过程中发现，大约有20％的患者都不能耐受他汀类药物的副作用，比如肌肉酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式(I)所示的苯基[a]吲哚[2,3‑g]并喹嗪类化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的苯基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其中，R1和R2各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的5-7元的杂环、取代或未取代的C1～C6烷基苯基、取代或未取代的C1～C6烷基5-7元杂芳基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C10酰基、取代或未取代的C2～C10酯基、氨基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、-OSO2R9、-OCOR9；且所述的R1和R2不同时为氢；或所述的R1和R2和相邻的-(CH2)n-O以及C＝C共同构成取代或未取代的5-7元的杂环，其中，所述的杂环为全部饱和的杂环、部分不饱和的杂环或芳杂环；R3、R4各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、胺基、羟基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的5-7元的杂环、取代或未取代的C1～C6烷基苯基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C10酰基、取代或未取代的C2～C10酯基、氨基、C1～C6烷基胺基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、-OSO2R9、-CH2OSO2R9、-OCOR9；R5、R6、R7和R8各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、羟基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C12环烷基、氰基、硝基、羧基、巯基、-NR9R10、-NCOR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OSO2R9、或-OCOR9；R9和R10自独立地为氢、氘、氚、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6的烷基、或未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C6～C10芳基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C3烷基-C6～C10芳基、未取代或由1-3个卤素取代的5-7元杂芳基；且当R3和R4同时为氢时，R1、R2、R6、R7中至少一个为选自下组的基团：取代的C6～C10芳基、取代的5-7元的杂环、-OSO2R9；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或由卤素或C3～C6环烷基取代的C1～C6(优选为C1-C4)烷基、C1～C4烷氧基、C3-C6环烷基、C1～C4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、氰基、硝基、氧原子(＝O)、羟基-C1～C6烷基、羧基、巯基、未取代或被1-3个卤素或羟基取代的C6～C10芳基、未取代或被卤素取代的5-7元杂环、未取代或被卤素取代的C2-C6酰基、C1-C6羟烷基、-NR9R10、-NCOR9R10、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-COOR9、或-OCOR9；n为0或1。2.如权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其特征在于，所述的R3为氢或取代或未取代的C1～C6烷基，且所述的R4选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C1～C6烷基苯基、取代或未取代的5-7元的杂环、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C10酰基、取代或未取代的C2～C10酯基、-OSO2R9。3.如权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其特征在于，所述的R...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳红，王逸平，赵飞，赵晶，王江，席聪，吴成林，沈昊，蒋华良，陈凯先，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31