作为Wnt信号通路抑制剂的1,3,4‑噻二唑‑2‑基‑苯甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及如本文中描述和定义的通式（I）的Wnt信号通路抑制剂、涉及制备所述化合物的方法、涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物、涉及包含所述化合物的药物组合物和组合产品、并涉及所述化合物作为唯一药剂或与其它活性成分组合用于制造用于治疗或预防疾病，特别是过度增生性疾病的药物组合物的用途。

As the Wnt signal pathway inhibitor 1,3,4 Thiadiazolen two 2 triazole based benzamide derivatives

The invention relates to a general formula describing and defining the (I) Wnt signaling pathway inhibitors, and relates to a method for preparing said compounds can be used for preparing compounds, intermediates involved in the preparation of the compounds relates to pharmaceutical compositions comprising said compounds and combination products, and relates to the compounds as the sole agent or with other active ingredient combination for manufacturing for the treatment or prevention of disease, especially the use of pharmaceutical compositions of hyperproliferative diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为Wnt信号通路抑制剂的1,3,4-噻二唑-2-基-苯甲酰胺衍生物本专利技术涉及如本文中描述和定义的通式（I）的Wnt信号通路抑制剂，涉及制备所述化合物的方法，涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物与组合产品，并涉及所述化合物作为唯一药剂或与其它活性成分组合用于制造用于治疗或预防疾病，特别是过度增生性疾病的药物组合物的用途。专利技术背景Wnt信号通路是由蛋白构成的一组信号转导途径，所述蛋白将信号从细胞外部经细胞表面受体传至细胞内部。Wnt蛋白是分子量在39-46kD范围内的分泌性糖蛋白，由此Wnt蛋白家族的总计19个不同成员是已知的（McMahon等人,TrendsGenet.8,1992,236–242）。它们是所谓卷曲受体的配体，所述卷曲受体构成包含10种不同亚型的七次跨膜受体家族。特定的Wnt配体可以由此活化几种不同的卷曲受体亚型，且反之亦然，特定的卷曲受体可由不同Wnt蛋白亚型活化（Huang等人,GenomeBiol.5,2004,234.1–234.8）。Wnt与其受体的结合可以活化两种不同的信号级联，一个称为非经典途径，其涉及CamKII和PKC（Kuhl等人,TrendsGenet.16(7),2000,279–283）。另一个——所谓经典途径（Tamai等人,Mol.Cell13,2004,149-156）调控转录因子β-连环蛋白的浓度。在未受刺激的经典Wnt信号传导的情况下，β-连环蛋白被腺瘤性结肠息肉（APC）、糖原合成酶激酶3-β（GSK-3β）、轴蛋白（Axin）-1或轴蛋白-2和酪蛋白激酶1α所组成的破坏复合体捕集。被捕集的β-连环蛋白随后被磷酸化、泛素化并随后被蛋白酶体降解。但是，当经典Wnt活化卷曲受体及其脂蛋白5或6（LRP5/6）共同受体的膜复合物时，这导致通过所述受体补充散乱蛋白（Dvl）以及随后LRP5/6的磷酸化，接着轴蛋白-1或轴蛋白-2同样结合至该膜复合物。β-连环蛋白破坏复合体中轴蛋白的损失导致该复合体的分解，并且β-连环蛋白可到达细胞核，在那里其与TCF和LEF转录因子以及其它转录共调控因子如Pygopus、BCL9/Legless、介体的CDK8模块和TRRAP一起在含有TCF元件的启动子存在的条件下引发基因的转录（Najdi,J.Carcinogenesis2011;10:5）。该Wnt信号级联可以被涉及该途径的基因中的突变组成性活化。这对于APC和轴蛋白基因的突变以及对于β-连环蛋白磷酸化位点的突变尤其得到充分记录，其均对结肠直肠癌和肝细胞癌的发展至关重要（Polakis,EMBOJ.,31,2012,2737-2746）。Wnt信号级联在胚胎发育和组织体内平衡中具有重要的生理作用，而组织体内平衡对毛囊、骨骼和胃肠道尤其重要。Wnt途径的失调可以以细胞和组织特异性方式活化多种已知在致癌作用中至关重要的基因。尤其是c-myc、细胞周期蛋白D1、轴蛋白-2和金属蛋白酶（He等人,Science281,1998,1509-1512）。失调的Wnt活性可以驱动癌症的形成，提高的Wnt信号传导可以由此通过自分泌Wnt信号传导而引起，如对不同的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌以及各种癌症细胞系所示（Bafico,CancerCell6,2004,497-506；Yee,Mol.Cancer9,2010,162-176；Nguyen,Cell138,2009,51-62）。对于癌症干细胞（CSC），显示它们具有提高的Wnt信号传导活性并且其抑制可以降低转移瘤的形成（Vermeulen等人,NatureCellBiol.12(5),2010,468-476；Polakis,EMBOJ.31,2012,2737-2746；Reya,Nature,434,2005,843-850）。此外，有许多证据支持Wnt信号传导在心血管疾病中的重要作用。因此，一个方面是心脏衰竭和心脏肥大，其中已经显示Dapper-1（一种经典β-连环蛋白Wnt途径的活化剂）的缺失降低功能损害和肥大（Hagenmueller,M.等人:Dapper-1inducesmyocardialremodelingthroughactivationofcanonicalwntsignalingincardiomyocytes;Hypertension,61(6),2013,1177-1183）。关于Wnt信号传导在心脏衰竭中的作用的额外支持来自动物实验模型和患者的临床研究，其中显示，分泌型卷曲相关蛋白3（sFRP3）的水平与心脏衰竭的进展相关（Askevold,E.T.等人:ThecardiokinesecretedFrizzled-relatedprotein3,amodulatorofWntsignalinginclinicalandexperimentalheartfailure;J.InternMed.,2014(doi:10.1111/joim.12175)）。对于心脏重塑和梗塞愈合，已证实迁移至梗塞区域中的肌纤维母细胞上Fzd2受体的表达（Blankesteijn,W.M.等人:AhomologueofDrosophilatissuepolaritygenefrizzledisexpressedinmigratingmyofibroblastsintheinfarctedratheart;Nat.Med.3,1997,541-544）。近来，Dawson等人评述了Wnt信号传导在心脏衰竭、纤维化和心律不齐中的多重效果（Dawson,K.等人:RoleoftheWnt-Frizzledsystemincardiacpathophysiology:arapidlydeveloping,poorlyunderstoodareawithenormouspotential;J.Physiol.591(6),2013,1409-1432）。对于脉管系统，同样可显示Wnt信号传导的作用主要是针对经由血管平滑肌细胞增殖增强的再狭窄（Tsaousi,A.等人:Wnt4/b-cateninsignalinginducesVSMCproliferationandisassociatedwithinitmalthickening;Circ.Res.108,2011,427-436）。除对心脏和脉管系统的影响外，失调的Wnt信号传导在慢性肾病中也是一种重要组分，如对来自相应患者的免疫细胞中上调的Wnt活性（Al-Chaqmaqchi,H.A.等人:ActivationofWnt/b-cateninpathwayinmonocytesderivedfromchronickidneydiseasepatients;PLoSOne,8(7),2013,doi:10.1371）和患者血清中分泌型Wnt抑制剂的水平改变（deOliveira,R.B.等人:DisturbancesofWnt/b-cateninpathwayandenergymetabolisminearlyCKD:effectofphosphatebinders;Nephrol.Dial.Transplant.(2013)本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（I）的化合物或其互变异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.20 EP 15155886.31.通式（I）的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：其中：LA代表*CH2**；其中*表示与羰基基团的连接点，并且**表示与R1的连接点；LB代表*N(H)-C(=O)**；其中*表示与R2的连接点，并且**表示与苯基基团的连接点；R1代表选自以下的基团：其中*表示与LA的连接点，R2代表其中*表示与R3的连接点，并且**表示与LB的连接点；R3代表选自以下的基团：其中*表示与R2的连接点；R4代表氢原子；R5代表氢原子；R6代表-O-CF3基团；R7a代表选自以下的基团：-C(=O)-R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)-N(R8)(R9)、-S(=O)2-N(R8)(R9)，R7b代表氢原子或甲基基团；R7c代表氢原子或选自以下的基团：甲基-、-OH、HO-(C1-C3-烷基)-、甲氧基-、--C(=O)-O-R8；R7d代表氢原子；R8代表选自以下的基团：-CH3、-CH2-CH3、-C(H)(CH3)2、-C(CH3)3、-环丙基；R9代表-CH3基团。2.如权利要求1所述的化合物，其中：R1代表。3.如权利要求1所述的化合物，其中：R1代表。4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中：R3选自：其中*表示与R2的连接点。5.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中：R3选自：其中*表示与R2的连接点。6.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中：。7.如权利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物，其中：R3代表；其中*表示与R2的连接点。8.如权利要求1所述的化合物，其选自：3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，4-(5-{[3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，4-[5-({3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基}氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[5-(吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，N-(5-环己基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，4-(5-{[3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯，3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-N-[5-(4-甲基哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，N-[5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，N-{5-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，N-{5-[4-(2-羟基-丙-2-基)哌啶-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，N-[5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，4-(2-{[5-{[5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基}-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-2-氧乙基)-1-甲基哌嗪-1-鎓六氟磷酸盐，4-[5-({3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基}氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸乙酯，N-[5-(4-羟基哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，N-{5-[4-(二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，N,N-二甲基-4-(5-{[3-{[(4-甲基哌...

【专利技术属性】
技术研发人员：K泰德，E本德，WJ施科特，A盖泽，L措恩，刘宁姝，U默宁，F西格尔，S戈尔茨，A赫格巴特，P利瑙，F皮勒，D巴斯廷，D施奈德，M默韦斯，J盖斯勒，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE