作为FXR/TGR5激动剂的胆汁酸类似物及其使用方法技术

本发明专利技术提供式I化合物：

Bile acid analogues as FXR/TGR5 agonists and methods of their use

The present invention provides a I compound:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为FXR/TGR5激动剂的胆汁酸类似物及其使用方法相关申请本申请要求2015年2月11日提交的美国临时申请号62/114,773的权益。上述申请的全部教义以引用的方式并入本文。
本专利技术总体上涉及可用作FXR/TGR5调节剂的化合物和药物组合物。具体地说，本专利技术涉及胆汁酸衍生物及其制备和使用方法。专利技术背景类法呢醇X受体(FXR)是最初从大鼠肝cDNA文库(BM.Forman,等人,Cell,1995,81(5),687-693)鉴别的与昆虫蜕皮激素受体最密切相关的孤儿核受体。FXR是配体活化的转录因子的核受体家族的成员，其包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(DJ.Mangelsdorf,等人,Cell,1995,83(6),841-850)。FXR的相关生理配体是胆汁酸(D.Parks等人,Science,1999,284(5418),1362-1365)。最有效的一种是鹅脱氧胆酸(CDCA)，其调控参与胆汁酸体内稳态的数种基因的表达。法呢醇和衍生物(一起称为类法尼醇)最初被描述为以高浓度活化大鼠直向同源物，但它们不活化人或小鼠受体。FXR在肝、整个胃肠道(包括食本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯或前药：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.11 US 62/114,7731.一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯或前药：其中:R1选自由以下组成的组：1)氢；2)取代的或未取代的-C1-C8烷基；3)取代的或未取代的-C2-C8烯基；4)取代的或未取代的-C2-C8炔基；5)取代的或未取代的-C3-C8环烷基；6)取代的或未取代的芳基；7)取代的或未取代的芳基烷基；8)取代的或未取代的杂环烷基；9)取代的或未取代的杂芳基；以及10)取代的或未取代的杂芳基烷基；Ra、Rb和Rc各自独立地选自R1；或Ra和Rb、或Ra和Rc、或Rb和Rc与它们所连接的两个氮原子和中间碳原子一起形成杂环、杂芳基或杂环烯基环；R2选自由以下组成的组：1)氢；2)卤素；3)取代的或未取代的-C1-C8烷基；4)取代的或未取代的-C2-C8烯基；5)取代的或未取代的-C2-C8炔基；6)取代的或未取代的芳基烷基；以及7)取代的或未取代的芳基；m是0、1、2或3；R3是氢、羟基、-OSO3H、-OSO3-、-OAc、-OPO3H2或–OPO32-；R4是氢、卤素、CN、N3、羟基、-OSO3H、-OSO3-、-OAc、-OPO3H2、–OPO32-、-SR2或–NHR2，其中R2如前所定义；或R3和R4与它们所连接的碳一起形成–CH＝CH-、环烷基环或杂环烷基环；R5和R6各自独立地选自氢或羟基保护基团；以及R7选自由以下组成的组：1)氢；2)卤素；3)取代的或未取代的-C1-C8烷基；4)取代的或未取代的-C2-C8烯基；5)取代的或未取代的-C2-C8炔基；以及6)取代的或未取代的-C3-C8环烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其由式II表示，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯或前药：其中R1、Ra、Rb、Rc、R2、R3、R4、R7和m如权利要求1中所定义。3.如权利要求1所述的化合物，其由式III表示，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯或前药：其中，R1、Ra、Rb、Rc、R2、R3、R7和m如权利要求1中所定义。4.如权利要求3所述的化合物，其由式(III-1)至(III-9)中的一项表示，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯或前药：其中，R1、Ra、Rb、Rc、R2、R3、R7和m如权利要求3中所定义。5.如权利要求1所述的化合物，其由式IV表示，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯或前药：其中，R1、Ra、Rb、Rc和m如权利要求1中所定义。6.如权利要求1所述的化合物，其由式V表示，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯或前药：其中R1和m如权利要求1中所定义7.一种由式V表示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯或前药，其中R1和m针对表1中的每个实施例描述：表18.如权利要求1所述的化合物，其由式VI表示，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈瑞超，Y·S·奥拉，王国强，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US