醋酸诺美孕酮在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物新用途技术领域，其公开了一种如式I所示的化合物醋酸诺美孕酮在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途。本发明专利技术通过体外抗肿瘤细胞活性评价，发现醋酸诺美孕酮对子宫内膜癌细胞株生长具有显著的抑制作用；动物体内实验结果显示，醋酸诺美孕酮能显著抑制裸鼠子宫内膜癌移植瘤生长。因此醋酸诺美孕酮能用于制备抗子宫内膜癌的治疗药物。式I：

【技术实现步骤摘要】
醋酸诺美孕酮在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用
本专利技术涉及化合物醋酸诺美孕酮的新用途，具体涉及醋酸诺美孕酮在制备治疗子宫内膜癌(尤其是I型子宫内膜癌)的药物中的应用。
技术介绍
本专利技术涉及的醋酸诺美孕酮为人工合成的17α-羟基-19去甲-孕酮衍生物，化学名为17α-乙酰氧基-6-甲基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮。醋酸诺美孕酮是第四代孕激素类长效避孕药，与孕激素受体的结合更具有选择性，与其他甾体激素受体几乎不结合，不影响脂代谢，作用更接近于天然孕酮。醋酸诺美孕酮能够在子宫内膜发挥强的抗雌激素作用，具有有效的抗增生活性，且没有任何雄激素或糖皮质激素活性。在1.25mg/天的剂量下，醋酸诺美孕酮抑制排卵但不影响卵泡生长，而在2.5或5mg/天的剂量下，排卵和卵泡发育均被抑制。目前国外应用的两种剂型分别为和前者为含5mg醋酸诺美孕酮的单方,用于绝经前妇女与月经紊乱(包括月经紊乱、痛经、经前期综合征等)和缺乏孕激素时的补充，以及绝经后与雌激素合用于激素替代疗法缓解绝经期综合征；后者为一种新型复方长效口服避孕药，由2.5mg醋酸诺美孕酮和1.5mg雌二醇组成。由于醋酸诺美孕酮具有较强的抗促性腺激素作用和较长的半衰期，与雌激素结合的避孕效果显著，同时它对妇女健康还提供了一些非避孕相关的益处。另有研究表明醋酸诺美孕酮可保持雌激素的止血作用，不会影响葡萄糖代谢或体重，并且对骨重塑无不良影响。子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤。近年来子宫内膜癌在世界范围内的发病率均有上升趋势。根据子宫内膜癌临床病理特征及其分子生物学特点，国际妇产科联合会将其分为雌激素依赖型(I型)和非激素依赖型(II型)。Ⅰ型以子宫内膜样癌为代表，占70％～80％；Ⅱ型以浆液性癌、透明细胞癌为代表，约占15％。Ⅰ型子宫内膜癌的发生与雌激素刺激有关，常伴子宫内膜增生或子宫内膜上皮内瘤变，包括与良性及癌前病变。II型为非激素依赖型，分化程度较低，预后较差，与雌激素刺激无关，与萎缩性子宫内膜有关。目前临床治疗方法包括手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗或其组合。内分泌治疗主要作为晚期、转移复发及要求保留生育能力的治疗手段。对于早期、雌激素依赖型的有生育需求的年轻(≤40岁)患者，激素保守治疗能够维持其生育功能。激素治疗药物包括孕激素、抗孕激素类药、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)和芳香化酶抑制剂。孕激素治疗的总体反应率为50％～70％，晚期及复发内膜癌(主要是Ⅱ型)孕激素和他莫昔芬联合治疗的反应率为33％。亦有研究报道，内膜癌对孕激素的反应率为50％～75％。醋酸甲羟孕酮是最常用的孕激素，其反应率为75％，对激素治疗有效的患者约24％，此外，这些孕激素治疗后复发率较高，因此本领域迫切需要提供一种安全、有效、病患顺应性好的更适于治疗年轻患者早期子宫内膜癌的方法。本专利技术涉及的醋酸诺美孕酮在制备治疗子宫内膜癌(尤其是I型子宫内膜癌)药物中的用途属于首次公开，对于治疗早期、高分化、雌激素依赖型的有生育需求的年轻(≤40岁)患者有重大意义，同时用于晚期及复发子宫内膜癌的辅助治疗及防治显然具有显著意义。
技术实现思路
本专利技术旨在提供醋酸诺美孕酮在制备治疗子宫内膜癌的药物中的新用途。在本专利技术中，提供了一种如下式I所示的化合物在制备治疗子宫内膜癌(尤其是I型子宫内膜癌)的药物中的用途式I：所述的子宫内膜癌得自雌性哺乳动物。所述的动物包括人、猴、大鼠、小鼠、兔、猫、狗、羊和猪等。所述的治疗包括抑制子宫内膜癌细胞增殖；所述的抗子宫内膜癌作用包括抑制移植瘤的生长。所述的药物包括治疗有效量的如式I所示的化合物和药学上可接受的载体；较佳地，所述的药物是口服制剂、栓剂、注射剂、透皮制剂、皮下埋植剂、阴道及子宫腔内给药制剂。对于本专利技术涉及的醋酸诺美孕酮在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途属于首次公开，由于化合物醋酸诺美孕酮与天然孕酮的结构相近，几乎无副作用，而且其对孕激素受体结合的亲和力和特异性均较强。据此，本专利技术提供了一种安全、有效、病患顺应性好的治疗子宫内膜癌(尤其是I型子宫内膜癌)的方法。以下通过实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但本专利技术的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。本专利技术的主要优点在于：首次发现醋酸诺美孕酮可用于治疗子宫内膜癌(尤其是I型子宫内膜癌)。醋酸诺美孕酮用于治疗子宫内膜癌的有效剂量范围大，而且在这个大范围内都能保证用药安全。醋酸诺美孕酮可以显著抑制子宫内膜癌细胞的增殖、尤其显著抑制I型子宫内膜癌移植瘤的生长。醋酸诺美孕酮的安全性高，无明显副作用，病患临床顺应性好。附图说明参照下面给出的示例性实施方式的详细说明和附图将获得对本专利技术的特征和优势的更好的理解，在这些实施方式中利用了本专利技术的原理。附图中：图1显示了实施例1中醋酸诺美孕酮(NOMAC)、醋酸甲羟孕酮(MPA)和左炔诺孕酮(LNG)对体外培养的I型和II型子宫内膜癌细胞(本专利以RL95-2，Hec-1A和KLE为例，但不仅限于这三种细胞)增殖的抑制作用；其中，*p<0.05，表示NOMAC与相同时间相同浓度的MPA和LNG相比，浓度为100、30、10、3、1、0.3μmol/L的NOMAC、MPA和LNG分别作用RL95-2细胞、Hec-1A细胞和KLE细胞24、48、72小时后的平均抑制率(实验平行进行3次，每次3复孔)。图2显示了实施例2中裸鼠给药至四周后皮下移植瘤的生长情况，图片A、B、C、D、E分别为模型对照组，醋酸甲羟孕酮阳性对照组，醋酸诺美孕酮低剂量组，醋酸诺美孕酮中剂量组，醋酸诺美孕酮高剂量组移植瘤；肉眼可以明显分辨图片中模型对照组和醋酸诺美孕酮低剂量组的瘤体较大。具体实施方式专利技术人经过广泛而深入的研究，发现醋酸诺美孕酮可以有效抑制子宫内膜癌(尤其是I型子宫内膜癌)细胞增殖。本专利技术的醋酸诺美孕酮是如式I所示的化合物，也可表示为诺美孕酮醋酸酯，分子式是C23H30O4，分子量为370.48，CAS登录号为58652-20-3。式I：本专利技术提供醋酸诺美孕酮用于制备治疗子宫内膜癌(尤其是I型子宫内膜癌)的药物，所述的治疗子宫内膜癌包括抑制子宫内膜癌细胞(本专利以RL95-2，Hec-1A和KLE为例，但不仅限于这三种细胞)增殖、和/或抑制I型和II型子宫内膜癌诱导的移植瘤的生长。本专利技术提供的治疗子宫内膜癌的药物中含有有效剂量的醋酸诺美孕酮和药学上可接受的载体，并涉及使用它们治疗子宫内膜癌的方法。本专利技术的药物组合物可以是适合于向对象施用的组合物。本文中使用的“手术治疗”意思是对人或其它哺乳动物的身体进行的包括用手或手和仪器一起的方法行为以产生治愈、治疗或诊断效果的任何治疗或诊断过程。本文中使用的“放疗”意思是将患者暴露于高能射线，包括但不限于X射线、伽马射线和中子辐射。这一类型的治疗包括但不限于外照射疗法、内照射疗法、植入物放射疗法、近距放射疗法、全身放射疗法和放射疗法。本文中使用的“化疗”意思是通过各种方法(包括静脉内、口服、肌肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、透皮、含服或吸入，或者栓剂的形式)向癌症患者施用一种或多种抗癌药物和/或其他物质。化疗可以在手术之前进行以使大的肿瘤缩小，随后通过手术过程切除，或者在手术或放疗法之后进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式I所示的化合物醋酸诺美孕酮在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途式I：

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物醋酸诺美孕酮在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途式I：2.如权利要求1所述的用途，其中，所述的治疗包括抑制子宫内膜癌细胞的增殖。3.如权利要求1所述的用途，其中，所述的子宫内膜癌指I型子宫内膜癌。4.如权利要求1至3中任意一项所述的用途，其中，所述的药物包括治疗有效量的如式I所示的化合物和药学上可...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱焰，马阿影，李钊，周洁芸，谢淑武，郭湘洁，李国停，钟瑞华，杨文捷，
申请(专利权)人：上海市计划生育科学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31