结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及制药技术领域，是一种复方结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片及其制备方法，该结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片包括缓释层和速释层。本发明专利技术采用双层片工艺压片，易于实现双速释放功能，便于工业化生产，同时大大降低操作难度，缩短生产周期，提高生产效率，利于控制药品质量，同时，本发明专利技术分别制备缓释颗粒和速释颗粒，采用双层片工艺压片，实现了片剂中结合雌激素的缓慢释放和醋酸甲羟孕酮的快速释放的目的，按照本发明专利技术制备方法制备的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片具有双速释放功能，口服后结合雌激素缓慢释放维持平稳血药浓度，醋酸甲羟孕酮快速释放，利于临床治疗；复方成分作用持续24小时，每日给药一次，方便用药。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及制药
，是一种复方，该结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片包括缓释层和速释层。 本专利技术采用双层片工艺压片，易于实现双速释放功能，便于工业化生产，同时大大降低操作难度，缩短生产周期，提高生产效率，利于控制药品质量 ， 同时，本专利技术分别制备缓释颗粒和速释颗粒，采用双层片工艺压片，实现了片剂中结合雌激素的缓慢释放和 醋酸甲羟孕酮的快速释放的目的，按照本专利技术制备方法制备的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片具有双速释放功能，口服后结合雌激素缓慢释放维持平稳血药浓度，醋酸甲羟孕酮快速释放，利于临床治疗；复方成分作用持续24小时，每日给药一次，方便用药。【专利说明】
本专利技术涉及制药
，是一种结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片及其制备方 法。
技术介绍
随着全球老龄化的发展趋势，越来越多的妇女跨入了绝经后期阶段，绝经后的妇 女因卵巢功能减退，雌激素水平下降，垂体功能亢进，分泌过多的促进腺激素，引起植物神 经功能紊乱，从而引发了一系列健康问题，如：潮热、出汗、烦躁、失眠、抑郁、情绪激动、记忆 力衰退、骨质疏松等疾病，严重影响了广大妇女的生活质量。 雌激素可以促进阴道上皮细胞增殖，增加细胞外基质的合成，加快阴道上皮增厚， 使阴道壁弹性增加，上皮细胞内糖原含量增加，在乳酸杆菌的作用下，上皮内糖原分解成乳 酸，有效缓解绝经后雌激素缺乏引起的外阴阴道不适症状，恢复满意的性生活，改善并提高 绝经后妇女的生活质量，因此绝经后激素替代疗法（hormone replacement therapy, HRT) 愈来愈受到临床医师和广大妇女的关注。 自1939年从妊娠母马尿中提出结合雌激素（Conjugated Estrogens, CE)后HRT 才真正开始，20世纪60年代后HRT得到普及。直到1966年Robert Wilson明确提出雌激 素的应用可预防或延缓有关更年期综合症，从而确立了 HRT的重要地位，并开始在西方一 些国家广泛应用，但由于当时使用的方法主要是单纯口服短效雌激素，且剂量较大，结果引 发了不少副作用。自七十年代中期就指出，有完整子宫的绝经期妇女单独使用雌激素会增 加子宫内膜癌的风险。这是因为子宫内膜组织具有雌激素受体，对内生性和外源性雌激素 均可产生反应，雌激素刺激子宫内膜引起内膜增生。子宫内膜增生过度被视做一种潜在癌 前状况，因为有16%至25%的病例可发展为癌。有报道称，单用雌激素1至5年，内膜癌危 险增加3倍，如长期用药，危险性可能增至10倍。早在1971年，USAF医疗中心提出，绝经后 妇女雌激素治疗时应周期性加用孕激素，使子宫内膜剥脱从而预防子宫内膜癌的观点。孕 激素能促进雌二醇代谢，抑制子宫内膜腺体内雌二醇受体，阻断细胞有丝分裂，对抗内膜增 殖，故加足量的孕激素后，子宫内膜癌的发病率低于未使用者。目前广泛应用的合成孕激素 为安宫黄体酮（medroxy progesterone acetate，MPA)，是一种接近天然孕激素的合成孕激 素。1995年美国FDA批准了结合雌激素与醋酸安宫黄体酮合剂，迎来了 HTR的新阶段。 结合雌激素是从孕马尿中提取的一种天然类固醇类雌激素，主要用于缓解任何因 雌激素不足引起的临床症状，治疗和预防女性生理或人工绝经后出现的更年期综合症、骨 质疏松症、冠心病和老年痴呆症等。醋酸甲羟孕酮又称安宫黄体酮，为黄体酮的衍生物，属 甾体孕激素类药物。该药为一种白或类白色结晶性粉末，其化学名称为6 a -甲基-17 a -羟 基孕甾-4-烯-3，20-二酮-17-醋酸酯，临床上主要用于痛经、功能性闭经、功能性子宫出 血、先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位症、治疗晚期乳腺癌及其他激素依赖性肿瘤和肾 寺。 FDA于1982年批准了美国辉瑞惠氏公司生产的商品名为"倍美力"（Premarin) 的结合雌激素产品上市，规格有：2. 5 mg、1.25 mg、0. 625 mg、0. 45 mg、0. 3 mg,其中2. 5 mg 规格已停止上市。1994年，FDA批准惠氏公司的倍美安（PREMPRO)和倍美盈（PREMPHASE 14/14)的上市，这两个产品是倍美力（CE 0.625 mg)与安宫黄体酮的复合片剂，分别适用于 激素替代连续联合疗法和连续序贯疗法，用于缓解绝经后妇女的更年期症状，预防骨质疏 松，治疗和绝经相关的外阴和阴道萎缩等症状。复方片剂的优点在于：方便患者的使用，避 免单用漏服现象，增加病人用药的依从性从而更好的发挥其疗效确切，副作用小的优势，更 加有利于改善和提高更年期女性的生活质量。2003年6月，FDA批准复方雌孕片（III)(倍 美罗）的上市，该产品规格为〇.3mg (CE)/1.5mg (MPA)，与以往的0.625mg (CE)/2.5mg (MPA)规格的片剂相比较，该片剂中雌激素减少了 52%，孕激素减少了 40%。而临床研究显 示，倍美罗〇? 3mg/l. 5mg片剂与0? 625mg/2. 5mg片剂在缓解绝经期症状方面疗效持平，而在 不良反应方面，低剂量更少发生反跳性出血和乳房压痛症状。至今为止，惠氏已经上市了 两种低剂量的激素治疗剂；倍美罗〇? 3mg/l. 5mg和0? 45mg/l. 5mg。 惠氏的CE/MPA片剂，产品名称为复方雌孕片，规格分别为：0. 3mg/l. 5mg、 0. 625mg/2. 5mg，已进口中国，但是，目前国内已无CE/MPA的复方制剂销售。 惠氏的复方雌孕片采用糖包衣工艺，糖包衣工艺属于一种传统工艺，醋酸甲羟孕 酮难溶于水，存在在包衣液中分散不均匀的问题，通过包衣增重控制醋酸甲羟孕酮载药量， 对包衣机和操作工人有极高的要求，很难保证醋酸甲羟孕酮在片剂中的含量均匀度，药品 质量难以控制，同时糖包衣工艺生产周期长，生产效率低。
技术实现思路
本专利技术提供了一种，克服了上述 现有技术之不足，其能有效解决现有的结合雌激素和醋酸甲羟孕酮复方片采用糖包衣工艺 存在药品质量难以控制、生产周期长、生产效率低、药品起效慢的问题。 本专利技术的技术方案之一是通过以下措施来实现的：一种结合雌激素和醋酸甲羟孕 酮双层片，该结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片包括缓释层和速释层，其中，原料按重量份 数计，缓释层包括结合雌激素20份至50份、缓释层骨架材料30份至50份、缓释层填充剂 90份至150份、缓释层粘合剂180份至230份和缓释层润滑剂1份至2份，速释层包括醋酸 甲羟孕酮4份至7份、速释层填充剂155份至180份、速释层粘合剂180份至230份、速释 层崩解剂15份至30份和速释层润滑剂1份至2份。 下面是对上述专利技术技术方案之一的进一步优化或/和改进： 上述缓释层释骨架材料为纤维素或纤维素醚；或/和，缓释层填充剂为乳糖、微晶纤维 素、玉米淀粉中的一种以上；或/和，缓释层粘合剂为水或体积百分数为50%至90%的乙醇 水溶液；或/和，缓释层润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸以及微粉硅胶中的一种以上；或 /和，速释层填充剂为乳糖、微晶纤维素和玉米淀粉中的一种以上；或/和，速释层粘合剂为 水或体积分数为50%至95%的乙醇水溶液；或/和，速本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片，其特征在于该结合雌激素和醋酸甲羟孕酮双层片包括缓释层和速释层，其中，原料按重量份数计，缓释层包括结合雌激素20份至50份、缓释层骨架材料30份至50份、缓释层填充剂90份至150份、缓释层粘合剂180份至230份和缓释层润滑剂1份至2份，速释层包括醋酸甲羟孕酮4份至7份、速释层填充剂155份至180份、速释层粘合剂180份至230份、速释层崩解剂15份至30份和速释层润滑剂1份至2份。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：高晓黎，孙柏旺，
申请(专利权)人：新疆特丰药业股份有限公司，新疆新姿源生物制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：新疆;65