环孢菌素衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的、不能穿过细胞膜的环孢菌素衍生物。根据本发明专利技术的化合物用于医药，特别是用于急性和慢性炎性疾病、病毒感染、癌、退化性肌肉疾病、神经变性疾病和伴随钙体内平衡破坏的损伤的治疗/诊断。此外所述新的环孢菌素衍生物不具有免疫抑制作用。

Cyclosporine derivatives

The present invention relates to novel cyclosporin derivatives that cannot pass through a cell membrane. According to the compounds of the invention are used in medicine, especially for acute and chronic inflammatory diseases, viral infections, cancer, degenerative muscle disease, diagnosis of neurodegenerative diseases and with calcium homeostasis damage injury / treatment. In addition, the new cyclosporin derivative does not have an immunosuppressive effect.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及下面显示的式I化合物和示踪物偶联的化合物，它们均为环孢菌素衍生物。本专利技术的化合物不表现免疫抑制作用并在医药中存在应用，尤其用于治疗疾病如病毒感染、炎性疾病、癌症、退化性肌肉疾病、神经变性疾病和伴随钙体内平衡破坏的损伤。此外，本专利技术还涉及含有本专利技术化合物和任选的不同添加剂的药物组合物。本专利技术此外还涉及活性物质在多细胞目标的细胞外间隙内富集的方法。本专利技术的其它目的是各种环孢菌素衍生物用于制备本专利技术化合物的用途。生物活性分子，所谓的“活性物质”，通常为药学活性物质，大多既在生物细胞内部也在外部发挥它们的作用。就此至今特别是出现这种问题：只在细胞内部应当发挥其作用的活性物质在它们穿过细胞膜之前已经在细胞外间隙内引起不希望的改变。在此还产生问题：一种且相同的活性物质可能在细胞内部和外部展现了不同的作用。由此实际的作用包括两部分-所期望的细胞内作用和不期望的细胞外作用。为了获得细胞内作用，通常还必须接受细胞外(副)作用-因为输送至细胞通常包括穿越细胞外间隙。同样也可能的是，仅仅细胞外作用是所期望的而细胞内作用是不期望的。特别在医药领域，已知一系列活性物质，其不仅在细胞内不产生期望的作用，而甚至是毒性的或产生另外的有害作用。对此出现，为了获得特定的细胞外作用必须应用远远比实际需要更高的剂量以弥补活性物质迁移到细胞内的“损失”。活性物质可以在细胞外和/或细胞内影响分子或结构。此种生物分子可以是例如酶类、抑制剂、激活剂或受体。“结构”例如可被理解为细胞外基质，由位于组织和器官内细胞的质膜外部的大分子整体构成。许多出版物显示环孢菌素类可具有细胞内以及细胞外作用。环孢菌素类可在细胞内以及细胞外结合蛋白，如亲环素类。这些蛋白在科学和专利文献中有综述，如例如在WO2010/012073中。环孢菌素类及其衍生物具有各种可在治疗上应用的作用。因此，它们可影响神经保护/神经产生、侣伴蛋白活性、HIV感染、癌症或阿尔茨海默病。这些化合物的期望的作用的实例是抑制PPI酶。尽管，PPI酶(肽酰-脯氨酰-异构酶)抑制剂可以区别于各个PPI酶-族(NatureChemicalBiology.3(10)：619-29，2007；Cellular＆MolecularLifeSciences.63(24)：2889-900，2006；CurrentTopicsinMedicinalChemistry.3(12)：1315-47，2003；AdvancesinProteinChemistry.59：243-82，2001)，但就序列相似的族成员而言它们通常具有相似的抑制强度。由于在一个族范围内的PPI酶能影响不同的生物化学反应，所施用的活性物质的诊断或药理学作用直接依赖于在不同分布空间内获得的浓度。因此，例如，这些PPI酶抑制剂中的一些(例如Biopolymers84(2006)125-146；Chemical＆PharmaceuticalBulletin.54(3)：372-376，2006；Chemistry＆Biology.10(1)：15-24，2003；NucleicAcidsResearch.29(3)：767-773，2001)，如治疗上应用的环孢菌素A，仅在水中微溶(DE19859910)。最初从真菌Tolypocladiuminflatum中分离出来的环孢菌素A例如在医药应用中用于免疫反应的抑制。环孢菌素类，就本专利技术而言，为11氨基酸的环肽(十一肽)。在HelveticaChimicaActa65(1982)，1655-1677中描述的所有A至I的环孢菌素以及它们的衍生物和在HelveticaChimicaActa70(1987)，13-36中描述的所有环孢菌素K至Z以及它们的衍生物都包括在内。根据本专利技术环孢菌素还可-如WO99/18120中的描述-进行氘化。环孢菌素A(亦称环孢菌素)是一种环状寡肽，其在细胞内具有钙神经素-抑制作用。如此发生作用的环孢菌素表征为选择性和可逆的免疫抑制机制。其通过产生参与T细胞调节的特定细胞因子选择性阻断T淋巴细胞的活化。在此主要是抑制白细胞介素-2的合成，经此同时抑制细胞毒性T-淋巴细胞增生，其中T-淋巴细胞负责排斥外来组织。环孢菌素通过结合到所谓的亲环素类或亲免蛋白(其属于环孢菌素结合蛋白)细胞内地起作用。按照本专利技术，优选本专利技术化合物不具有这种细胞内作用。亲环素类的抑制剂具有很广泛的治疗范围，如，例如治疗呼吸道的疾病，如例如哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺炎或肺气肿(ExpertOpiniononInvestigationalDrugs12(2003)647-653，Biodrugs8(1997)205-215，AmericanJournalofRespiratoryCell＆MolecularBiology20(1999)481-492)，代谢疾病，如糖尿病(TransplantationProceedings37(2005)1857-1860，MolecularPharmacology60(2001)873-879)，消化道的炎性疾病(BoneMarrowTransplantation26(2000)：545-551，PharmaceuticalResearch20(2003)910-917)，免疫系统的紊乱(ImmunologyLetters84(2002)137-143，ActaBiochimicaPolonica49(2002)233-247)炎症(JournalofPeriodontalResearch42(2007)580-588，JournalofNeurology，Neurosurgery＆Psychiatry76(2005)1115-1120，TransplantImmunology12(2004)：151-157)，心血管疾病(JournalofHypertension17(1999)1707-1713，Drug＆ChemicalToxicology21(1998)27-34)，神经疾病(AnnalsofVascularSurgery.20(2006)243-249)，伴随血管生成障碍的疾病(BloodPurification.25(2007)466-472，InternationalAngiology24(2005)372-379，Nefrologia.23(2003)：44-48)，用于在器官移植的情况下抑制免...

【技术保护点】
1.下面的式I化合物：式I其中A为下面的式I I氨基酸，式II其中以波浪线结束的键代表与单元B和K的连接且R9为下面的式III基团，且式III其中R8对应于下面的式IV基团，或者式IV其中R8对应于下面的式V基团，或者式V其中R8对应于下面的式VI基团，或者式VI其中R8对应于下面的式VI I基团，或者式VII其中R8对应于下面的式VI I I基团，其中残基L-R2和R3可连接到相同或不同的苯基环上，或者式VIII其中R8对应于下面的式IX基团，其中残基L-R2和R3可连接到相同或不同的环Q2或Q3上，或者式IX其中R8对应于下面的式X基团，其中残基L-R2和R3可连接到相同或不同的环Q2或Q3上，或者式X其中R8对应于下面的式XI基团，其中残基L-R2和R3可连接到相同或不同的环Q2或Q3上，或者式XI其中R8对应于下面的式XI I基团，其中残基L-R2和R3可连接到相同或不同的苯基环上，或者式XII其中R8对应于下面的式XIII基团，式XIII其中基团式II通过其CO与式I中的α-氨基酸B经形成酰胺键而共价键结合且式II中的N-R0与K的羧基经形成酰胺键而共价键结合，其中B为选自下列基团的氨基酸：α-氨基丁酸丙氨酸；苏氨酸；缬氨酸；正缬氨酸；和α-氨基丁酸、丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或正缬氨酸的在侧链上用羟基基团改性的分子；C代表肌氨酸；D为选自下列基团的氨基酸：亮氨酸；N-甲基亮氨酸；缬氨酸；γ-羟基-N-甲基亮氨酸；和γ-羟基亮氨酸；E为选自下列基团的氨基酸：缬氨酸；正缬氨酸；和侧链的一个碳原子被羟基基团取代的改性的缬氨酸或正缬氨酸；F为选自下列基团的氨基酸：亮氨酸，N-甲基亮氨酸；γ-羟基-N-甲基亮氨酸；和γ-羟基亮氨酸；G代表α-氨基丁酸或丙氨酸；H代表D-丙氨酸或D-丝氨酸；I和J为氨基酸，它们彼此独立地选自下列基团：亮氨酸；N-甲基亮氨酸；γ-羟基-N-甲基亮氨酸；和γ-羟基亮氨酸；K代表N-甲基缬氨酸或缬氨酸；其中氨基酸B至K通过形成酰胺键相互连接；其中所用的符号和标数具有下述含义：X代表O、S、或N-R1；Y代表O、S、N-R1、-CH2-或-CH2CH2-；A代表CH或N；L代表键，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH2CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2、-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH=CH-、-CONH-、-CONHCH2-或-CONHCH2CH2-、-CONHCH2CH2OCH2CH2-或-CONHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-；Q1与相稠合的环的这两个原子一起代表，选自基团苯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、咪唑或吡唑的芳环或杂芳环；Q2与相稠合的环的这两个原子一起代表，选自基团苯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、咪唑、吡唑、噻二唑、噁二唑或三唑的芳环或杂芳环；Q3各自指它位于其中间的六元环；R0代表H或CH3；R1代表H、(C1-C4)-烷基或苄基，其也可被-COOH基团取代；R2代表极性可去质子的基团Ps，或在生理条件下可转变为基团Ps的基团Ps｀，或极性可质子化的基团Pb，或在生理条件下可转变为基团Pb的基团Pb｀；R3代表H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-OH、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷基磺酰基、-SH、-CF3、-COOH、-COO((C1-C6)烷基)、-CONH2、-CONH((C1-C6)烷基)、-CON((C1-C6)烷基)2、硝基、卤素、氰基、氨基、(C1-C6)烷基-氨基或(C1-C6)二烷基-氨基；或者如果R3连接到/被连接到环Q1、Q2或Q3的杂原子上，R3以自由电子对的形式存在；R4和R5彼此独立地为H，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，-CF3，卤素，或如果R4和R5彼此以邻位在环上连接，那么它们可一起形成-OCH2O-或-CH2CH2O-基团；R7代表H、-OH、-OCOOR12、-OCOR13、-OCONR14R15、-O-(四氢吡喃-2-基)、-O-(四氢呋喃-2-基)、-O-CHR16-OR17或-SiR18R19R20；R10和R11彼此独立地代表H，(C1-C6)-烷基，-CF3或卤素；或者R10和R11一起形成-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2CH2-基团；R12代表(C1-C6)-烷基、苄基或苯基，其中烷基基团可任选地被氟或氯取代，且苄基和苯基可任选地被一...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.30 DE 102011111991.81.下面的式I化合物：
式I
其中A为下面的式II氨基酸，
式II
其中以波浪线结束的键代表与单元B和K的连接且R9为下面的式
III基团，且
式III
其中R8对应于下面的式IV基团，或者
式IV
其中R8对应于下面的式V基团，或者
式V
其中R8对应于下面的式VI基团，或者
式VI
其中R8对应于下面的式VII基团，或者
式VII
其中R8对应于下面的式VIII基团，其中残基L-R2和R3可连接到
相同或不同的苯基环上，或者
式VIII
其中R8对应于下面的式IX基团，其中残基L-R2和R3可连接到相
同或不同的环Q2或Q3上，或者
式IX
其中R8对应于下面的式X基团，其中残基L-R2和R3可连接到相同
或不同的环Q2或Q3上，或者
式X
其中R8对应于下面的式XI基团，其中残基L-R2和R3可连接到相
同或不同的环Q2或Q3上，或者
式XI
其中R8对应于下面的式XII基团，其中残基L-R2和R3可连接到相
同或不同的苯基环上，或者
式XII
其中R8对应于下面的式XIII基团，
式XIII
其中
基团式II通过其CO与式I中的α-氨基酸B经形成酰胺键而共价
键结合且式II中的N-R0与K的羧基经形成酰胺键而共价键结合，其
中
B为选自下列基团的氨基酸：
α-氨基丁酸
丙氨酸；
苏氨酸；
缬氨酸；
正缬氨酸；和
α-氨基丁酸、丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或正缬氨酸的在侧链上
用羟基基团改性的分子；
C代表肌氨酸；
D为选自下列基团的氨基酸：
亮氨酸；
N-甲基亮氨酸；
缬氨酸；
γ-羟基-N-甲基亮氨酸；和
γ-羟基亮氨酸；
E为选自下列基团的氨基酸：
缬氨酸；
正缬氨酸；和
侧链的一个碳原子被羟基基团取代的改性的缬氨酸或正缬氨
酸；
F为选自下列基团的氨基酸：
亮氨酸，
N-甲基亮氨酸；
γ-羟基-N-甲基亮氨酸；和
γ-羟基亮氨酸；
G代表α-氨基丁酸或丙氨酸；
H代表D-丙氨酸或D-丝氨酸；
I和J为氨基酸，它们彼此独立地选自下列基团：
亮氨酸；
N-甲基亮氨酸；
γ-羟基-N-甲基亮氨酸；和
γ-羟基亮氨酸；
K代表N-甲基缬氨酸或缬氨酸；
其中
氨基酸B至K通过形成酰胺键相互连接；
其中
所用的符号和标数具有下述含义：
X代表O、S、或N-R1；
Y代表O、S、N-R1、-CH2-或-CH2CH2-；
A代表CH或N；
L代表键，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH=CH-、

\t-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH2CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2、
-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH=CH-、-CONH-、-CONHCH2-
或-CONHCH2CH2-、-CONHCH2CH2OCH2CH2-或-CONHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-；
Q1与相稠合的环的这两个原子一起代表，选自基团苯、吡啶、嘧
啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、异噻唑、噁唑、
异噁唑、咪唑或吡唑的芳环或杂芳环；
Q2与相稠合的环的这两个原子一起代表，选自基团苯、吡啶、嘧
啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、异噻唑、噁唑、
异噁唑、咪唑、吡唑、噻二唑、噁二唑或三唑的芳环或杂芳环；
Q3各自指它位于其中间的六元环；
R0代表H或CH3；
R1代表H、(C1-C4)-烷基或苄基，其也可被-COOH基团取代；
R2代表
极性可去质子的基团Ps，或在生理条件下可转变为基团Ps的基团
Ps｀，或极性可质子化的基团Pb，或在生理条件下可转变为基团Pb的
基团Pb｀；
R3代表H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-OH、(C1-C6)-烷硫
基、(C1-C6)-烷基磺酰基、-SH、-CF3、-COOH、-COO((C1-C6)烷基)、
-CONH2、-CONH((C1-C6)烷基)、-CON((C1-C6)烷基)2、硝基、卤素、
氰基、氨基、(C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·菲舍尔，M·马勒赛维克，F·厄德曼，J·库灵，M·布克里恩斯基，S·库恩斯坦特，G·鲁特，P·努斯巴姆尔，K·蒂恩克尔，
申请(专利权)人：马普科技促进协会，利德探索中心有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE