缓释包封的纳米粒子制造技术

本发明专利技术提供一种微粒，其包括至少一种生物相容性聚合物，所述微粒包封至少一种纳米粒子，所述纳米粒子包括：(i)核，其包括金属和/或半导体；和(ii)冠，其包括共价连接至所述核的多个配体，其中所述配体包括至少一种碳水化合物和/或谷胱甘肽。所述纳米粒子可另外包括生物活性剂或可检测的标记物，所述可检测的标记物共价连接至或非共价结合至所述冠和/或所述核。还公开了包含所述微粒的药物组合物，用于其生产的方法和所述微粒在治疗方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缓释包封的纳米粒子专利
本专利技术涉及包封在聚合物微粒中的纳米粒子，尤其涉及在医药中的用途，并包括用于病症的治疗的方法。还公开了药物组合物、用于所述微粒的生产的方法和它们的应用的方法。专利技术背景本专利技术涉及组合物和产品，以及制备和施用这类组合物和产品的方法，包括用于哺乳动物且尤其是人的治疗。药物递送提出了若干重大的挑战，尤其是关于作用的部位和持续时间。在治疗某些肿瘤的情况下，例如，仍然需要能够将抗癌药物靶向到肿瘤部位的递送系统，并且其能够在延长的时期内理想地维持有效的药物浓度，同时最小化频繁地重复施用药物的需要。WO2012/042273和WO2012/042274描述了用于制备固体珠粒的仪器和方法，所述固体珠粒包封生物活性剂，并且其适合用于缓释中，例如，通过积存注射。WO2013/042125描述了用于保护和控制疏水性或亲水性的活性剂从具有相反特性的稳定的纳米粒子的释放的双纳米包封物。WO2011/154711描述了糖化的金纳米粒子，其充当用于递送肽类诸如胰岛素的载体。WO2011/156711和WO2012/170828描述了治疗的或生物作用的膜递送系统，在所述膜递送系统中，具有与其结合或缔合的活性物的纳米粒子被引入聚合物膜基质中。WO2014/125256描述了用于将生物活性剂靶向到中枢神经系统(CNS)的纳米粒子递送系统，例如，用于治疗CNS病症。对于进一步的纳米粒子递送系统、以及对于在适当的位置和/或适当的持续时间向受试者递送这类生物活性剂的方法仍然未得到满足。本专利技术解决了这些和其它需要。专利技术概述广泛地，本专利技术涉及包封在微米级珠粒中的纳米粒子-药物缀合物(conjugate)。本专利技术人惊奇地发现，可以以高包埋率将金属-(例如金-)核纳米粒子包封在生物相容性聚合物微粒中。因此，在第一方面，本专利技术提供微粒，其包含至少一种生物相容性聚合物，所述微粒包封至少一种纳米粒子，所述纳米粒子包括：(i)核，其包括金属和/或半导体；(ii)冠，其包括共价连接至所述核的多个配体，其中所述配体包括至少一种碳水化合物和/或谷胱甘肽。根据本专利技术的这一方面和其他方面，所述至少一种纳米粒子优选地进一步包括至少一种生物活性剂(例如，作为“有效载荷”的药物活性物)和/或可检测标记物(例如荧光团)。然而，已经发现某些纳米粒子即使在不存在另外的活性剂的情况下也表现出生物活性。因此，在本文中具体考虑，纳米粒子不需要一定具有任何添加的活性剂。当纳米粒子确实包括所述生物活性剂时，该活性剂通常与纳米粒子的核和/或冠相缔合。适宜地，该缔合可以是共价连接的形式，例如通过连接到所述纳米粒子核或连接到一个或多个纳米粒子配体的连接体基团。例如，烷基和/或二醇连接体可以将活性剂诸如化学治疗剂连接到纳米粒子核。在某些情况下，活性剂可以非共价结合至所述冠和/或所述核。例如，活性剂可包括肽或多肽，所述肽或多肽非共价(例如通过静电相互作用或范德华力或其他方式)结合至构成所述纳米粒子的冠的配体。在某些情况下，所述至少一种生物活性剂可包括化学治疗剂和/或可通过连接体被共价连接至所述核。在某些情况下，所述至少一种生物活性剂可通过连接体被共价连接至所述核，所述连接体包括C2-C15烷基和/或C2-C15二醇。在某些情况下，所述生物活性剂包括化学治疗剂或“抗-癌”剂，所述生物活性剂可优选地选自由以下组成的组：替莫唑胺(temozolomide)、伊立替康(irinotecan)、氯毒素(chlorotoxin)、卡莫司汀(carmustine)、铂(IV)、铂(II)、喜树碱、阿霉素(doxorubicin)、多西他赛(docetaxel)、美登素、美登木素生物碱(Maytansinoids)、一甲基澳瑞他汀E(monomethylauristatinE,MMAE)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，诸如帕比司他(Panobinostat)、伏立诺他(Vorinostat)、罗醚酯肽(Romidepsin)和西达本胺(Chidamide)。在某些情况下，所述纳米粒子进一步包括细胞、组织或肿瘤靶向部分。由于由纳米粒子呈递的多配体的有利的亲合力效应，已经发现多个靶向部分能够将本文所述的纳米粒子靶向某些目标部位，例如肿瘤或病变的组织部位、器官类型或特定细胞类型。在某些情况下，所述靶向部分可选自由以下组成的组：叶酸、乳糖、白蛋白、谷氨酰胺、结合配体的细胞表面受体(例如EGFR配体，诸如吉非替尼(Gefitinib))和抗体，尤其是选择性地结合肿瘤相关抗原的抗体。在一些情况下，所述至少一种生物活性剂包括至少一种肽或多肽，所述肽或多肽非共价结合至所述冠。例如，所述肽或多肽可选自由以下组成的组：胰岛素、GLP-1、淀粉不溶素、艾塞那肽(exenatide)、奥曲肽(octreotide)、特立帕肽(teriparatide)、胰高血糖素、细胞因子和抗体。在一些情况下，所述纳米粒子的冠包括以每纳米粒子核至少5个、至少10个、至少20个或至少50个配体。在某些情况下，所述冠可以是混合的冠。例如所述冠可包括两种或更多种不同的配体(例如，碳水化合物和非碳水化合物，诸如α-半乳糖和PEG胺；谷胱甘肽和碳水化合物；两种不同的糖类诸如葡萄糖和半乳糖或N-乙酰基葡萄糖胺和乳糖)。第一种配体与第二种配体的比例可以在1:100至100:1的范围内，优选地在80:20至20:80的范围内，还更优选地在60:40至40:60的范围内。在一些情况下，每纳米粒子核的所述生物活性剂的分子的数量选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。在一些情况下，所述纳米粒子的核的直径在1nm至5nm的范围内。在某些情况下，包括其配体的所述纳米粒子的直径可在2nm至50nm的范围内、或在3nm至30nm的范围内、或在4nm至20nm的范围内、或在5nm至15nm的范围内。在一些情况下，所述纳米粒子的核包括金属，所述金属选自由以下组成的组：Au、Ag、Cu、Pt、Pd、Fe、Co、Gd、Eu和Zn，或其任何组合。在某些情况下，所述纳米粒子具有包括金原子的核或由金原子组成的核。本专利技术的这一方面和其他方面的微粒通常具有超过一个，例如超过10个、超过100个、超过1,000个、超过10,000个、超过100,000个、超过106个、超过107个或超过108个包封在其中的独立的纳米粒子。在某些情况下，所述微粒包括多个所述纳米粒子，其中在所述微粒中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的纳米粒子具有缀合至或结合至其的至少一种生物活性剂。在某些情况下，所述微粒包括至少两种不同种类的生物活性剂。优选地，与单独的任一种物质相比，所述至少两种不同种类的生物活性剂协同地起作用以增强或以其他方式提高生物或治疗活性。本文具体考虑的实施例是胰岛素和GLP-1、两种或更多种化学治疗剂、与抗癌药物抗性的抑制剂组合的化学治疗剂。在某些情况下，所述至少两种不同种类的生物活性剂包括第一生物活性剂和第二生物活性剂。在一些情况下，所述第一生物活性剂被缀合或结合至第一纳米粒子，且所述至少两种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种微粒，其包括至少一种生物相容性聚合物，所述微粒包封至少一种纳米粒子，所述纳米粒子包括：(i)核，其包括金属和/或半导体；(ii)冠，其包括共价连接至所述核的多个配体，其中所述配体包括至少一种碳水化合物和/或谷胱甘肽。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.11 GB 1420080.21.一种微粒，其包括至少一种生物相容性聚合物，所述微粒包封至少一种纳米粒子，所述纳米粒子包括：(i)核，其包括金属和/或半导体；(ii)冠，其包括共价连接至所述核的多个配体，其中所述配体包括至少一种碳水化合物和/或谷胱甘肽。2.根据权利要求1所述的微粒，其中所述至少一种纳米粒子进一步包括至少一种生物活性剂或可检测的标记物，所述可检测的标记物共价连接或非共价结合至所述冠和/或所述核。3.根据权利要求1或2所述的微粒，其中所述至少一种生物活性剂包括化学治疗剂，并通过连接体共价连接至所述核。4.根据权利要求2或3所述的微粒，其中所述至少一种生物活性剂通过连接体共价连接至所述核，所述连接体包括C2-C15烷基和/或C2-C15二醇。5.根据权利要求3或4所述的微粒，其中所述化学治疗剂选自由以下组成的组：替莫唑胺、伊立替康、氯毒素、卡莫司汀、铂(IV)、铂(II)、喜树碱、阿霉素、多西他赛、美登素、美登木素生物碱、一甲基澳瑞他汀E(MMAE)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。6.根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述纳米粒子进一步包含细胞、组织或肿瘤靶向部分。7.根据权利要求6所述的微粒，其中所述靶向部分选自由以下组成的组：叶酸、乳糖、白蛋白、谷氨酰胺、结合细胞表面受体的配体、和抗体。8.根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述至少一种生物活性剂包括至少一种肽或多肽，所述肽或多肽非共价结合至所述冠。9.根据权利要求8所述的微粒，其中所述肽或多肽选自由以下组成的组：胰岛素、GLP-1、淀粉不溶素、艾塞那肽、奥曲肽、特立帕肽、胰高血糖素、细胞因子和抗体。10.根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述纳米粒子的所述冠包括至少5个、10个、20个或至少50个配体/纳米粒子核。11.根据权利要求2-10中任一项所述的微粒，其中每个纳米粒子核中的所述生物活性剂的分子数量选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。12.根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述纳米粒子的所述核的直径在1nm至5nm的范围内。13.根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中包括其配体的所述纳米粒子的直径在2nm至50nm、或3nm至30nm、或4nm至20nm、或5nm至15nm的范围内。14.根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述核包括金属，所述金属选自由以下组成的组：Au、Ag、Cu、Pt、Pd、Fe、Co、Gd、Eu和Zn或其任何组合。15.根据权利要求2-14中任一项所述的微粒，其中所述微粒包括多个所述纳米粒子，其中在所述微粒中的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的所述纳米粒子具有至少一种缀合或结合的生物活性剂。16.根据权利要求2-15中任一项所述的微粒，其中所述微粒包括至少两种不同种类的生物活性剂。17.根据权利要求16所述的微粒，其中所述至少两种不同种类的生物活性剂中的第一种缀合或结合至第一纳米粒子，且所述至少两种不同种类的生物活性剂中的第二种缀合或结合至第二纳米粒子。18.根据权利要求16所述的微粒，其中所述至少一种纳米粒子具有与其缀合或结合的至少两种不同种类的生物活性剂。19.根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述微粒沿着其最长维度的直径在1μm至900μm、5μm至500μm、10μm至100μm或25μm至75μm的范围内。20.根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述微粒的形态为基本上球形或是透镜状的。21.根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述微粒的表面孔隙度的特征在于平均表面孔隙尺寸<20nm、<100nm、<1μm或<10μm。22.根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述至少一种生物相容性聚合物选自由以下组成的组：聚交酯、聚己内酯、聚酐、和乳酸与乙醇酸的共聚物(”PLGA”)。23.根据权利要求22所述的微粒，其中所述聚合物或共聚物包括至少一个端基或末端官能团，所述端基或末端官能团选自由以下组成的组：羧基、羟基和酯基。24.根据权利要求22或23所述的微粒，其中所述聚合物或共聚物包括至少一个端基或末端官能团，所述端基或末端官能团结合至所述纳米粒子的所述冠上存在的官能团。25.根据权利要求24所述的微粒，其中所述至少一种生物相容性聚合物包括乳酸与乙醇酸的共聚物(“PLGA”)，所述共聚物具有羧基端基，并且所述纳米粒子冠包括至少一个胺基。26.根据权利要求25所述的微粒，其中所述纳米粒子包括PEG胺配体和α-半乳糖配体的冠，所述PEG胺配体诸如1-氨基-17-巯基-3,6,9,12,15-五氧杂-十七烷醇，所述α-半乳糖配体诸如2-硫代-乙基-α-D-半乳糖苷。27.根据权利要求22-26中任一项所述的微粒，其中所述至少一种生物相容性聚合物具有在1:1至1:0的范围内的丙交酯与乙交酯的比例，任选地具有在70:30至90:10的范围内的丙交酯与乙交酯的比例。28.根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述纳米粒子基本上均匀分布于整个所述微粒，任选地其中依据每单位体积微粒中纳米粒子的数量测量的所述纳米粒子的密度的变化不超过平均值的50％、不超过20％或不超过10％。29.根据权利要求1-27中任一项所述的微粒，其中所述纳米粒子在所述微粒中具有偏向所述微粒的表面的分布，任选地其中超过50％、超过80％或超过90％的所述纳米粒子相比所述微粒的中心更接近位于所述微粒的表面。30.根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中所述纳米粒子的平均浓度在0.01％至25％w/w的范围内，任选地在0.05％至10％w/w的范围内，所述纳米粒子的平均浓度以每重量微粒聚合物中的纳米粒子的重量％表示。31.根据权利要求2-30中任一项所述的微粒，其中所述生物活性剂的平均密度在0.005％至20％w/w的范围内，任选地在0.01％至10％w/w的范围内，所述平均密度以每重量微粒聚合物中的活性剂的重量％表示。32.根据前述权利要求中任一项所述的微粒，其中在哺乳动物受试者中积存注射所述微粒后，所述微粒的体内释放行为在1周至6个月的范围内，任选地在3周至3个月的范围内。33.一种药物组合物，其包含多个在前述权利要求中任一项所述的微粒和药...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·威廉姆斯，R·格罗夫斯，D·帕尔默，
申请(专利权)人：MIDA科技有限公司，MIDA科技医药威尔士有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB