炎症性失调的基于纳米颗粒的疗法制造技术

本发明专利技术提供了纳米颗粒，其包括：包括金属和/或半导体的核；和多个共价连接至核的配体，其中所述配体包括：(i)至少一种稀释配体，其包括碳水化合物、谷胱甘肽或聚乙二醇部分；和(ii)式MTX

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】炎症性失调的基于纳米颗粒的疗法
[0001]本申请要求2018年12月14日提交的GB1820471.9的优先权，其内容和元素为了所有目的通过引用并入本文。


[0002]本专利技术涉及作为将活性剂递送至特定组织类型或位置的媒介的纳米颗粒，特别是用于药物，并且包括用于治疗炎症性和/或自身免疫失调，特别是皮肤失调比如银屑病的方法。还公开了药物组合物，包括局部凝胶制剂，及其使用方法。

技术介绍

[0003]本专利技术涉及组合物和产品，以及制备和施用这种组合物和产品的方法，包括用于治疗哺乳动物，并且尤其是人。
[0004]银屑病是慢性多因素炎症性皮肤疾病，影响全球超过1亿人(总人口的～2％)。尽管该疾病的确切病因尚不清楚，但它通常被认为是自身免疫疾病，其中免疫系统的刺激导致表皮角质细胞增生和皮肤炎症。
[0005]在几种形式之中，寻常型银屑病或斑块状银屑病是最常见的，影响80％的个体，并且其特征在于红色凸起皮肤(斑块)和皮肤上的银白色鳞屑(scales)。疾病的严重程度从轻度(<身体的3％)、中度(身体的3
‑
10％)至严重(>身体的10％)变化，取决于受银屑病影响的全身面积的百分比。大多数(75
‑
80％)患者遭受轻度至中度银屑病。
[0006]局部治疗通常是银屑病的一线治疗，以减缓或正常化过度的细胞增殖并且减少炎症。包括维生素D类似物、皮质类固醇、类维生素A或紫外线光疗的局部试剂用于轻度银屑病，而具有中度至重度银屑病的患者用包括甲氨蝶呤、环孢素、羟基脲、延胡索酸盐比如富马酸二甲酯和类维生素A或生物试剂(例如抗TNF抗体(例如英夫利昔单抗)、抗IL
‑
17抗体(例如伊克塞珠单抗)或抗IL
‑
23抗体(例如古塞库单抗))的全身试剂治疗。然而，这些治疗选择在许多方面都不是最佳的。全身试剂可能与严重的副作用比如毒性相关，而长期紫外线光疗可能与致癌性相关。对于大部分患者，特别地具有轻度至中度银屑病的患者，局部疗法是优选的治疗选择。然而，由于皮肤渗透性差和与其使用相关的副作用(例如，皮肤变薄和皮肤刺激)，当前的局部试剂不是最佳的。鉴于这些挑战，对于开发安全和有效的用于银屑病的局部疗法以在皮肤中实现高局部药物浓度并且减少或消除与现有治疗选项相关的副作用存在强烈未满足的临床需求。
[0007]甲氨蝶呤(MTX)，一种叶酸类似物，是抗增生和抗炎症试剂。其通过不可逆地阻断二氢叶酸还原酶的作用来抑制DNA合成。其目前通过口服途径或注射施用于银屑病。然而，由于严重的副作用，包括骨髓毒性、白细胞和血小板计数降低、肝损伤、腹泻、胃刺激和溃疡性口炎，其全身使用受到医生的限制。鉴于MTX对表皮有丝分裂具有抑制作用，局部应用将是对银屑病的有吸引力的治疗选项。然而，开发用于银屑病的局部MTX制剂的尝试已经遇到了受限的临床成功，这主要是由于未能在合适的时间段在皮肤中达到足够高的药物浓度。MTX的皮肤渗透受到严重限制。已经研究了多种方法来改善MTX的皮肤渗透，包括使用化学
增强剂、物理方法比如离子电渗疗法和脂质载体。然而，由于皮肤刺激问题、低药物负载和有限的皮肤渗透，这些方法实现了有限的成功。
[0008]WO2014/028608描述了使用纳米级递送装置和经皮的增强组合物治疗皮肤失调的方法。特别地，发现封装MTX的玉米蛋白壳
‑
核纳米颗粒比游离MTX溶液展示处更高的皮肤渗透。
[0009]在癌症治疗和成像的领域中，已经描述了负载MTX的金纳米颗粒。例如，US2015/0231077描述了用含胺分子，包括MTX钝化的金纳米颗粒。Chen等，Molecular Pharmaceutics,2007,第4卷,第5期,第713
‑
722页，描述了MTX吸附至13nm胶体金纳米颗粒(参见方案1)并且随后评估MTX
‑
AuNP对各种癌细胞的细胞毒性作用。Tran等，Biochemical Engineering Journal,2013,第78卷,第175
‑
180页，描述了经一锅法合成制造甲氨蝶呤
‑
缀合的金纳米颗粒，并且随后针对癌细胞体外测试MTX
‑
AuNP。
[0010]Bessar等，Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2016,第141卷,第141
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147页，描述了将MTX非共价负载到用3
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巯基
‑1‑
丙磺酸钠功能化的水溶性金纳米颗粒(Au
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3MPS)上，并且提出Au
‑
3MPS@MTX可适合作为银屑病患者的局部疗法。MTX在Au
‑
3MPS上的负载效率在70
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80％的范围内进行评估，具有快速释放(一小时内80％)。Au
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3MPS@MTX局部用于C57BL/6小鼠的正常皮肤上，以追踪吸收行为。当与单独的MTX相比时，发现Au
‑
3MPS@MTX的皮肤渗透更大。没有研究银屑病皮肤的渗透，也没有评估Au
‑
3MPS@MTX作为银屑病治疗的功效。Fratoddi等，Nanomedicine:Nanotechnology,Biology and Medicine,2019,第17卷,第276
‑
286页，描述了在皮肤炎症性小鼠模型中局部Au
‑
3MPS@MTX的作用。
[0011]对进一步的纳米颗粒递送系统和银屑病的治疗方法仍存在未满足的需要。特别地，在银屑病模型中展现出功效的具备改善的MTX负载的纳米颗粒及其药物组合物仍然未满足需要。本专利技术寻求为这些需要提供解决方案并且提供进一步的相关优点。
[0012]本专利技术的简单描述
[0013]概括地，本专利技术涉及纳米颗粒及其组合物，包括用于局部施用的基于凝胶的药物组合物，其发现用于治疗炎症性或自身免疫失调，比如银屑病。本专利技术人已惊奇地发现，如本文进一步描述的，载有甲氨蝶呤的纳米颗粒展现出体内针对银屑病模型的功效，减少皮肤增厚和炎症，甚至抑制银屑病的发作。显著地，本文所述的实例证明了金纳米颗粒和甲氨蝶呤之间的协同作用。用单独的GNP配制的凝胶(即没有MTX)导致耳朵厚度适度但显著减少(图4c)。发现如本文所定义的本专利技术的MTX
‑
GNP对皮肤炎症模型展现出大于累加功效(additive efficacy)。
[0014]在第一方面，本专利技术提供了纳米颗粒，其包括：
[0015]包括金属和/或半导体的核；和
[0016]多个共价连接至核的配体，其中所述配体包括：
[0017](i)至少一种稀释配体，其包括碳水化合物、谷胱甘肽或含乙二醇的部分(例如寡聚乙二醇或(聚)乙二醇)；和
[0018](ii)式MTX
‑
L
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种纳米颗粒，其包括：包括金属和/或半导体的核；和多个共价连接至核的配体，其中所述配体包括：(i)至少一种稀释配体，其包括碳水化合物、谷胱甘肽或聚乙二醇部分；和(ii)式MTX
‑
L
‑
的配体，其中MTX
‑
L
‑
表示经连接体L耦合至所述核的甲氨蝶呤。2.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中L包括在甲氨蝶呤和核之间长度为2至100个原子的直链。3.根据权利要求1或权利要求2所述的纳米颗粒，其中L包括基团
‑
(CH2)
n
‑
和/或
‑
(OCH2CH2)
m
‑
，其中n和m独立地≥1。4.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中L具有式：L1‑
Z
‑
L2，其中L1包括包含C2
‑
C12二醇和/或C1
‑
C12烷基链的第一连接体部分，L2包括包含C2
‑
C12二醇和/或C1
‑
C12烷基链的第二连接体部分，其中L1和L2可以是相同的或不同的，和其中Z表示连接L1和L2的至多10个原子的二价连接体基团并且Z包括至少2个杂原子。5.根据权利要求4所述的纳米颗粒，其中Z包括3
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10元碳芳香族、3
‑
10元碳环、3
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10元杂环、3
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10元杂芳香族、酰亚胺、脒、胍、1,2,3
‑
三唑、亚砜、砜、硫酯、硫代酰胺、硫脲、酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯或尿素。6.根据权利要求4或权利要求5所述的纳米颗粒，其中L1包括
‑
(OCH2CH2)
p
‑
和L2包括
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(OCH2CH2)
q
‑
，并且其中p和q各自是范围2至10中的数，和其中p和q可以是相同的或不同的。7.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中MTX
‑
L
‑
具有下式：8.根据权利要求1至6的任一项所述的纳米颗粒，其中MTX
‑
L
‑
具有下式：9.根据权利要求1至6的任一项所述的纳米颗粒，其中MTX
‑
L
‑
具有下式：
10.根据权利要求1至6的任一项所述的纳米颗粒，其中MTX
‑
L
‑
具有下式：11.根据权利要求1至6的任一项所述的纳米颗粒，其中MTX
‑
L
‑
具有下式：12.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中L经末端硫原子结合至核。13.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中所述稀释配体包括是单糖或二糖的碳水化合物。14.根据权利要求13所述的纳米颗粒，其中所述稀释配体包括半乳糖、葡萄糖、甘露糖、岩藻糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖胺和/或N
‑
乙酰葡糖胺。15.根据权利要求13或权利要求14所述的纳米颗粒，其中所述稀释配体包括2
′‑
硫乙基
‑
α
‑
D
‑
半乳糖苷或2
′‑
硫乙基
‑
β
‑
D
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吡喃葡萄糖苷。16.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中核包括选自由以下组成的组中的金属：Au、Ag、Cu、Pt、Pd、Fe、Co、Gd、Zn或其任何组合。17.根据权利要求16所述的纳米颗粒，其中核包括金。
18.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中核的直径在1nm至5nm的范围内。19.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中包括其配体的纳米颗粒的直径在3nm至50nm的范围内。20.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中每个核的配体总数在20至200的范围内。21.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中每个核所述式MTX
‑
L
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的配体数量是至少3个，比如在每个核3至100个的范围内。22.根据权利要求21所述的纳米颗粒，其中每个核所述式MTX
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L
‑
的配体...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：MIDA科技有限公司，
类型：发明
国别省市：