携带抗叶酸剂的纳米颗粒及其在药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了纳米颗粒，其包括：包括金属和/或半导体的核；和多个共价连接至核的配体，其中所述配体包括：(i)至少一种稀释配体，其包括碳水化合物、谷胱甘肽或含乙二醇的部分；和(ii)式D

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】携带抗叶酸剂的纳米颗粒及其在药物中的用途
[0001]本申请要求2018年12月14日提交的GB1820470.1的优先权，其内容和元素为了所有目的通过引用并入本文。


[0002]本专利技术涉及作为用于将活性剂递送至特定组织类型或位置的媒介的纳米颗粒，特别是作为用于将药物递送至特定组织类型或位置的媒介的纳米颗粒，并且包括用于治疗炎症性、自身免疫和增生性失调，包括癌症的方法。还公开了药物组合物，包括局部凝胶制剂，及其使用方法。

技术介绍

[0003]本专利技术涉及组合物和产品，和制造和施用这种组合物和产品的方法，包括治疗哺乳动物，尤其是人类的方法。
[0004]抗叶酸剂是一类抗代谢药物，其拮抗叶酸(维生素B9)的作用，例如通过抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)。抗叶酸剂抑制细胞分裂、DNA/RNA合成和修复以及蛋白质合成。已发现多种抗叶酸剂用于治疗癌症(例如甲氨蝶呤用于血液系统恶性肿瘤和骨肉瘤，培美曲塞用于非小细胞肺癌和间皮瘤)和炎症性失调(例如甲氨蝶呤用于银屑病和类风湿性关节炎)。某些抗叶酸剂优先靶向微生物DHFR并且发现作为抗微生物剂或抗疟药(例如甲氧苄氨嘧啶或乙胺嘧啶)的用途。
[0005]叶酸的细胞摄取由叶酸受体比如叶酸受体α和叶酸受体β介导。叶酸受体α在许多上皮来源的肿瘤包括卵巢肿瘤、乳腺肿瘤、肾肿瘤、肺肿瘤、结肠直肠肿瘤和脑肿瘤上过度表达。试剂比如结合叶酸受体的抗体正在开发用于癌症的靶向疗法和诊断，例如用于卵巢癌的法勒珠单抗。
[0006]可以采用治疗剂的基于纳米颗粒的递送来改善被递送的试剂的靶向、渗透(例如皮肤渗透)或其他特性。也发现纳米颗粒用于成像和诊断。例如，Zwicke等，2012，Nano Rev，第3卷，10.3402，回顾了叶酸受体用于主动靶向癌症纳米疗法的用途。Hu等，2014，Theranostics，4(2)，第142
‑
153页，描述了靶向叶酸受体的金纳米团簇，其充当荧光酶模拟物用于肿瘤分子共定位诊断。金纳米团簇是通过在无水二甲基亚砜中使用EDC/NH偶联使牛血清白蛋白(BSA)封端的金纳米团簇与叶酸反应形成的(参见Hu等的图1)。
[0007]还已经报道了抗叶酸剂，比如甲氨蝶呤和培美曲塞，与金纳米颗粒的缀合。US2015/0231077描述了用含胺分子，包括MTX钝化的金纳米颗粒。Stolarczyk等，2017，Eur J Pharm Sci，第109卷，第13
‑
20页，描述了培美曲塞缀合的金纳米颗粒，其中提出培美曲塞通过羧酸基团与金表面相互作用。Chen等，Molecular Pharmaceutics,2007,第4卷,第5期,第713
‑
722页，描述了MTX吸附至13nm胶体金纳米颗粒(参见方案1)并且随后评估MTX
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AuNP对各种癌细胞的细胞毒性作用。Tran等，Biochemical Engineering Journal,2013,第78卷,第175
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180页，描述了经一锅法合成制造甲氨蝶呤
‑
缀合的金纳米颗粒，并且随后针对癌细胞体外测试MTX
‑
AuNP。Bessar等，Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2016,第
141卷,第141
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147页，描述了将MTX非共价负载到用3
‑
巯基
‑1‑
丙磺酸钠功能化的水溶性金纳米颗粒(Au
‑
3MPS)上，并且提出Au
‑
3MPS@MTX可适合作为银屑病患者的局部疗法。MTX在Au
‑
3MPS上的负载效率在70
‑
80％的范围内进行评估，快速释放(一小时内80％)。Fratoddi等，Nanomedicine:Nanotechnology,Biology and Medicine,2019,第17卷,第276
‑
286页，描述了在皮肤炎症性小鼠模型中局部Au
‑
3MPS@MTX的作用。
[0008]尽管取得了这些进展，对靶向叶酸受体和/或递送抗叶酸剂的进一步的纳米颗粒递送系统，例如用于治疗癌症、炎症性和自身免疫性失调仍存在未满足的需要。特别地，展示出改善的负载(例如更大密度的抗叶酸剂或叶酸有效载荷和/或更高的负载效率)的纳米颗粒及其药物组合物仍是未满足的需求。本专利技术寻求为这些需要提供解决方案并且提供进一步的相关优点。
[0009]专利技术简述
[0010]概括地，本专利技术涉及发现用于药物的携带抗叶酸剂的纳米颗粒及其组合物。本专利技术人已惊奇地发现，对叶酸和抗叶酸剂类共有的结构基团(羧酸基团)进行修饰，从而在化合物与纳米颗粒缀合之前将连接体连接至所述基团上，显著增强了纳米颗粒上化合物的负载。如本文中进一步描述的，具有具备末端胺的乙二醇链的甲氨蝶呤的修饰形式展示出每个核至多10个或更多个含有甲氨蝶呤的配体的平均负载，而经甲氨蝶呤分子上的羧酸基团将未修饰的甲氨蝶呤偶联至纳米颗粒上的胺末端连接体展示出每个核5个或更少个含有甲氨蝶呤的配体的平均负载。除了改善负载之外，甲氨蝶呤的修饰导致更均匀的纳米颗粒群，推测是由于甲氨蝶呤与纳米颗粒的附着位点更受控。而且，对抗叶酸剂，比如甲氨蝶呤的连接体修饰(例如
–
(EG)3‑
NH2修饰)可用于调节构建体的溶解度和/或改变冠配体的局部排序。还认为，相对于单独的配体和单独的纳米颗粒的活性，本文的缀合的纳米颗粒证实协同活性。
[0011]因此，在第一方面，本专利技术提供了纳米颗粒，其包括：
[0012]包括金属和/或半导体的核；和
[0013]多个共价连接至核的配体，其中所述配体包括：
[0014](i)至少一种稀释配体，其包括碳水化合物、谷胱甘肽或含乙二醇的部分；和
[0015](ii)式D
‑
L1‑
Z
‑
L2的配体，其中D包括抗叶酸剂药物或叶酸，L1包括包含C2
‑
C12二醇和/或C1
‑
C12或C2
‑
C12烷基链的第一连接体部分，L2包括包含C2
‑
C12二醇和/或C1
‑
C12或C2
‑
C12烷基链的第二连接体部分，其中L1和L2可以是相同的或不同的，和其中Z表示连接L1和L2的至多10个原子的二价连接体基团，和其中Z包括至少2个杂原子并且L2偶联至所述核。
[0016]在一些实施方式中，D包括以下结构：
[0017][0018]其中；
[0019]X是3至8元(例如5或6元)碳环、杂环、碳芳香或杂芳香环，
[0020]Y是包括选自H、C、N、O和S的一个或多个原子的具有1至20个原子的连接体基团；
[0021]其中Y任选地被一个或多个包括一个或多个选自H、C、N、O和S的原子的具有1至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种纳米颗粒，其包括：包括金属和/或半导体的核；和多个共价连接至所述核的配体，其中所述配体包括：(i)至少一种稀释配体，其包括碳水化合物、谷胱甘肽或含有乙二醇的部分；和(ii)式D
‑
L1‑
Z
‑
L2的配体，其中D包括抗叶酸剂药物或叶酸，L1包括包含C2
‑
C12二醇和/或C1
‑
C12烷基链的第一连接体部分，L2包括包含C2
‑
C12二醇和/或C1
‑
C12烷基链的第二连接体部分，其中L1和L2可以是相同的或不同的，和其中Z表示连接L1和L2的至多10个原子的二价连接体基团，和其中Z包括至少2个杂原子并且L2偶联至所述核。2.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中D包括下述结构；其中；X是3至8元碳环、杂环、碳芳香环或杂芳香环，Y是包括一个或多个选自H、C、N、O和S的原子的具有1至20个原子的连接体基团；其中Y任选地被包括一个或多个选自H、C、N、O和S的原子的具有1至20个原子的一个或多个基团取代，和Q是任选地用一个或多个选自氨基、羟基、羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基的基团取代的融合的双环杂环或杂芳香环。3.根据权利要求2所述的纳米颗粒，其中D包括选自由以下组成的组中的抗叶酸剂药物：甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞和普拉曲沙。4.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其中D选自下述结构；
5.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中Z包括3
‑
10元碳芳香族、3
‑
10元碳环、3
‑
10元杂环、3
‑
10元杂芳香族、酰亚胺、脒、胍、1,2,3
‑
三唑、亚砜、砜、硫酯、硫代酰胺、硫脲、酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯或尿素。6.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中L1包括
‑
(OCH2CH2)
p
‑
和L2包括
‑
(OCH2CH2)
q
‑
，并且其中p和q各自是范围2至10中的数，和其中p和q可以是相同的或不同的。7.根据权利要求6所述的纳米颗粒，其中p是3且q是8。8.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中D
‑
L1‑
Z
‑
L2具有下式：9.根据权利要求1至7的任一项所述的纳米颗粒，其中D
‑
L1‑
Z
‑
L2具有下式：
10.根据权利要求1至7的任一项所述的纳米颗粒，其中D
‑
L1‑
Z
‑
L2具有下式：11.根据权利要求1至7的任一项所述的纳米颗粒，其中D
‑
L1‑
Z
‑
L2具有下式：12.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中L2经末端硫原子结合至核。13.根据权利要求12所述的纳米颗粒，其中D
‑
L1‑
Z
‑
L2具有下式：14.根据权利要求12所述的纳米颗粒，其中D
‑
L1‑
Z
‑
L2具有下式：
其中n和m独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。15.根据权利要求12所述的纳米颗粒，其中D
‑
L1‑
Z
‑
L2具有下式：其中n是1和15之间的整数。16.根据权利要求12所述的纳米颗粒，其中D
‑
L1‑
Z
‑
L2具有下式：其中n是1和15之间的整数。17.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中所述稀释配体包括是单糖或二糖的碳水化合物。18.根据权利要求17所述的纳米颗粒，其中所述稀释配体包括半乳糖、葡萄糖、甘露糖、岩藻糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖胺和/或N
‑
乙酰葡糖胺。19.根据权利要求17至权利要求18所述的纳米颗粒，其中所述稀释配体包括2
′‑
硫乙基
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷或2
′‑
硫乙基
‑
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖苷。20.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中核包括选自由以下组成的组中的金属：Au、Ag、Cu、Pt、Pd、Fe、Co、Gd、Zn或其任何组合。
21.根据权利要求20所述的纳米颗粒，其中核包括金。22.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中核的直径在1nm至5nm的范围内。23.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中包括其配体的纳米颗粒的直径在3nm至50nm的范围内。24.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中每个核的配体总数在20至200的范围内。25.根据前述权利要求的任一项所述的纳米颗粒，其中每个核的所述式D
‑
L1‑
Z
‑
L2配体数量是至少10个，任选地至少15个。26.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其具有以下结构：其中每个核的配体总数是至少5个，并且每个核的含甲氨蝶呤的配体总数是至少3个。27.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其具有以下结构：
其中n和m独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，每个核的配体总数是至少5个，并且每个核的含甲氨蝶呤的配体总数是至少3个。28.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其具有以下结构：其中n为1和15之间的整数，每个核的配体总数是至少5个，并且每个核的含甲氨蝶呤...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：MIDA科技有限公司，
类型：发明
国别省市：