基于纳米粒子的肝靶向治疗制造技术

本发明专利技术提供了一种纳米粒子，所述纳米粒子包含：芯，所述芯包含金属和/或半导体；以及多个配体，所述多个配体与所述芯共价连接，其中所述配体包括：至少一个肝靶向性配体，诸如C2‑α半乳糖；至少一个有效负载配体，所述至少一个有效负载配体包含生物活性剂，诸如美登木素生物碱DM1；以及至少一个稀释配体，所述至少一个稀释配体包含聚(乙二醇)(PEG)部分，诸如PEG COOH。还提供了包含所述纳米粒子的药物组合物，以及所述纳米粒子在治疗肝脏疾病(包括肝癌，例如肝细胞癌(HCC))的方法中的用途。

Liver Targeting Therapy Based on Nanoparticles

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于纳米粒子的肝靶向治疗相关申请本申请要求2017年2月2日提交的GB申请No.1701745.0的优先权，该申请的内容和要素出于所有目的而以引用方式并入本文。
本专利技术涉及纳米粒子，所述纳米粒子作为用于将药剂靶向递送至特定组织类型或位置的载体(特别是在用于药物中时)，并且包括用于治疗诸如肝癌之类的肝脏疾病的方法。还公开了所述纳米粒子的药物组合物、用于制备所述纳米粒子的方法，以及所述纳米粒子的使用方法。
技术介绍
本专利技术涉及组合物和产品，以及制备和施用此类组合物和产品的方法，包括施用此类组合物和产品以用于治疗哺乳动物，特别是人的方法。药物递送带来了若干重大挑战，特别是关于作用部位方面。例如，在治疗某些肿瘤的情况下，仍然需要能够使抗癌药物靶向肿瘤部位，同时使脱靶效应最小化的递送系统。原发性肝癌是全球第六大最常见癌症，也是癌症死亡的第二大原因。占所有原发性肝癌的约75％的最常见肝癌是肝细胞癌(HCC)。HCC由变成恶性的肝细胞形成。乙型肝炎、丙型肝炎、黄曲霉毒素B1和酒精滥用是导致约80％人类HCC的四种因素。因此，诸如脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化之类的潜在疾病通常使常规HCC治疗复杂化。目前，如果肿瘤是可切除的，则手术切除是HCC的主要治疗选项。然而，只有10-20％的HCC可以通过手术完全去除。因此，靶向药物递送由于改善批准的化学治疗剂的功效并降低它们的副作用而是至关重要的(ShiB.等人，J.Histochem.Cytochem.,2013，第61卷，第901-909页)。WO0232404描述了碳水化合物偶联的(包括乳糖偶联的)金纳米粒子。WO2014/125256描述了用于使生物活性剂靶向中枢神经系统(CNS)，例如以用于治疗CNS病症的纳米粒子递送系统。Garg等人，AAPSPharmSciTech,2013，第14卷，第3期，第1219-1226页描述了经乳糖表面修饰的金纳米载体，该经乳糖表面修饰的金纳米载体用于将荧光香豆素衍生物细胞内递送至肝细胞。Penadés等人，Chem.Eur.J.,第9卷，第1909-1921页描述了荧光糖纳米粒子的合成。Penadés等人，CarbohydrateResearch，第344卷，第1474-1478页描述了使用乳糖官能化的金纳米粒子评估配体密度和呈递对蛋白质受体识别的影响的研究。Penadés等人，Chem.Bio.Chem.，第5卷，第291-297页描述了调查使用呈递乳糖的糖纳米粒子来减少实验性转移进展的研究。WO2017/017063和GB2541166描述了基于纳米粒子的肝靶向治疗和成像。对于进一步的纳米粒子递送系统和对于将生物活性剂和/或可检测试剂递送至受试者的特定组织或位置的方法，包括用于靶向治疗原发性肝癌的方法，仍存在未满足的需求。本专利技术解决了这些和其他需求。
技术实现思路
概括地说，本专利技术涉及具有肝靶向部分和有效负载的纳米粒子，所述纳米粒子可用作将有效负载递送至肝脏(包括肝脏的患病细胞)的载体。有效负载可包含一种或多种用于治疗应用的生物活性剂。在第一方面，本专利技术提供了纳米粒子，所述纳米粒子包含：芯，所述芯包含金属和/或半导体；以及多个配体，所述多个配体与所述芯共价连接，其中所述配体包括：(i)至少一个肝靶向性配体；(ii)至少一个有效负载配体，所述至少一个有效负载配体包含生物活性剂；以及(iii)至少一个稀释配体，所述至少一个稀释配体包含聚乙二醇(PEG)部分。如本文详细描述的，已发现根据本专利技术的[DM1]-[C2-α-半乳糖]-[PEG8COOH]@Au纳米粒子使得能够施用在其他情况下致死剂量的DM1，促进更好的肿瘤递送(即相对于游离DM1的递送更高的肿瘤DM1浓度)、改善的动物存活，并且表现出与当前治疗标准(SoC)索拉非尼相比减少六倍的体内肿瘤生长。在一些情况下，肝靶向性配体包含半乳糖，诸如α-半乳糖。肝靶向性配体经由第一接头与芯共价连接，所述第一接头具有2-50个原子的链长。在一些情况下，第一接头包含基团-(CH2)n-和/或-(OCH2CH2)m-，其中n和m独立地≥1。第一接头可以经由末端硫原子与芯结合。在一些情况下，所述至少一个有效负载配体包含治疗剂。具体地，治疗剂可以是化学治疗化合物或细胞毒性化合物。在某些情况下，有效负载配体包含选自由以下各项组成的组的化合物：美登木素生物碱DM1、美登木素生物碱DM4、多柔比星、伊立替康、铂(II)、铂(IV)、替莫唑胺、卡莫司汀、喜树碱、多西紫杉醇、索拉非尼、美登素、单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)和帕比司他。在一些情况下，所述至少一个稀释配体包含聚乙二醇链或低聚乙二醇链。稀释配体可包含带负电荷的端基或能够在生理pH下具有负电荷的端基。稀释配体可具有羧酸端基。具体地，稀释配体可包含SH-PEG-COOH。在某些情况下，所述至少一个稀释配体包含：HS-(OCH2CH2)q-COOH，其中q在2与30之间，任选地在6与10之间。在某些情况下，q可以是2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在某些情况下，具有较长PEG链的一种或多种配体可以单独使用或与具有较短PEG链的配体组合使用。初步数据表明，与具有较短PEG链的本专利技术纳米粒子相比，具有配体PEG2000(即分子量在1900至2200范围内的聚(乙二醇))的本专利技术纳米粒子表现出更长的半衰期(t1/2)。因此，在一些实施方案中，稀释配体可包含直链或支链的聚(乙二醇)部分，该直链或支链的聚(乙二醇)部分的平均分子量在1000至3000道尔顿，例如1900至2200道尔顿的范围内。在特定实施方案中，稀释配体可包含HS-(OCH2CH2)q-COOH，其中q经选择以提供在1000至3000道尔顿，诸如1900至2200道尔顿范围内的平均分子量。在某些情况下，q可以在20至60，诸如40至50的范围内。在某些情况下，每个纳米粒子芯的较长PEG配体的数量可以为约1至10，例如1至8。特别设想的是，纳米粒子可包含多个(例如10-50个)较短的含PEG的配体(例如HS-(OCH2CH2)q-COOH，其中q在2与30之间，任选地在6与10之间)和一个或多个(例如1-10个)较长的含PEG的配体(例如HS-(OCH2CH2)p-COOH，其中p在20至60，任选地40至50的范围内)。在某些实施方案中，所述至少一个稀释配体包含：在一些情况下，所述多个配体包括：至少一个半乳糖配体；至少一个美登木素生物碱DM1配体；以及至少一个稀释配体，所述至少一个稀释配体包含SH-PEG-COOH。在一些情况下，SH-PEG-COOH是SH-PEG8-COOH。在一些情况下，所述多个配体包括：至少一个半乳糖配体(例如SH-C2H2-α-半乳糖)；至少一个美登木素生物碱DM1配体，例如每个芯3至8个美登木素生物碱DM1配体，或每个芯4至6个美登木素生物碱DM1配体，或每个芯约5个美登木素生物碱DM1配体；以及至少一个稀释配体，所述至少一个稀释配体包含SH-PEG-COOH。在一些情况下，SH-PEG-COOH是SH-PEG8-COOH，即1-巯基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十七烷-27本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纳米粒子，所述纳米粒子包含：芯，所述芯包含金属和/或半导体；以及多个配体，所述多个配体与所述芯共价连接，其中所述配体包括：(iv)至少一个肝靶向性配体；(v)至少一个有效负载配体，所述至少一个有效负载配体包含生物活性剂；以及(vi)至少一个稀释配体，所述至少一个稀释配体包含聚乙二醇(PEG)部分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.02 GB 1701745.01.一种纳米粒子，所述纳米粒子包含：芯，所述芯包含金属和/或半导体；以及多个配体，所述多个配体与所述芯共价连接，其中所述配体包括：(iv)至少一个肝靶向性配体；(v)至少一个有效负载配体，所述至少一个有效负载配体包含生物活性剂；以及(vi)至少一个稀释配体，所述至少一个稀释配体包含聚乙二醇(PEG)部分。2.根据权利要求1所述的纳米粒子，其中所述肝靶向性配体包含半乳糖。3.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子，其中所述肝靶向性配体经由第一接头共价连接至所述芯，所述第一接头具有2至50个原子的链长。4.根据权利要求3所述的纳米粒子，其中所述第一接头包含基团-(CH2)n-和/或-(OCH2CH2)m-，其中n和m独立地≥1。5.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子，其中所述第一接头经由末端硫原子与所述芯结合。6.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子，其中所述至少一个有效负载配体包含治疗剂。7.根据权利要求6所述的纳米粒子，其中所述治疗剂是化学治疗化合物或细胞毒性化合物。8.根据权利要求7所述的纳米粒子，其中所述有效负载配体包含选自由以下各项组成的组的化合物：美登木素生物碱DM1、美登木素生物碱DM4、多柔比星、伊立替康、铂(II)、铂(IV)、替莫唑胺、卡莫司汀、喜树碱、多西紫杉醇、索拉非尼、美登素、单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)和帕比司他。9.根据权利要求8所述的纳米粒子，其中所述有效负载配体包含美登木素生物碱DM1。10.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子，其中所述至少一个稀释配体包含SH-PEG-COOH。11.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子，其中所述至少一个稀释配体包含：HS-(OCH2CH2)q-COOH，其中q在2与30之间，任选地在6与10之间，或其中q在20与60之间。12.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子，其中所述至少一个稀释配体包含：13.根据权利要求1至12中任一项所述的纳米粒子，其中所述多个配体包括：至少一个半乳糖配体；至少一个美登木素生物碱DM1配体；以及至少一个稀释配体，所述至少一个稀释配体包含SH-PEG-COOH，任选地为SH-PEG8-COOH。14.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子，其中所述芯包含选自由以下各项组成的组的金属：Au、Ag、Cu、Pt、Pd、Fe、Co、Gd、Zn，或它们的任何组合。15.根据权利要求14所述的纳米粒子，其中所述芯包含金。16.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子，其中所述芯的直径在1nm至5nm的范围内。17.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子，其中包含其配体的所述纳米粒子的直径在3nm至50nm的范围内。18.一种具有以下结构的纳米粒子：19.一种药物组合物，所述药物组合物包含多个根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子和至少一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·库尔特，P·威廉姆斯，
申请(专利权)人：MIDA科技有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB