一种FK409类NO供体型他汀降血脂药物衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术主要提供了一种FK409类NO供体型他汀降血脂药物衍生物及其制备方法。通过体外活性测定，发现本发明专利技术所得衍生物具有良好的NO释放活性，通过供体部分释放的NO可增长目标化合物在体内、体外的半衰期，从而延长作用时间。在他汀降血脂药理作用的基础上，增强了该类药物的非调脂活性如舒张血管、抗血小板聚集等，且改善了其引起的不良反应。本发明专利技术所述衍生物的通式如式<Ⅰ>所示,

【技术实现步骤摘要】
一种FK409类NO供体型他汀降血脂药物衍生物及其制备方法
本专利技术属于涉及一种FK409类NO供体型他汀降血脂药物衍生物及其制备方法。
技术介绍
20世纪90年代以来，由于NO在医学方面所显示的巨大潜力而逐渐成为生命科学和医药研究的热点和前沿之一，为新药的发现开辟了一条新途径。NO供体是指那些在生理条件下能释放NO的化合物。NO作为信使物质和效应分子，在心血管、神经及免疫等系统中发挥着极其重要的作用。如舒张血管平滑肌、抑制血小板黏附和聚集、抑制血管平滑肌的增生和迁移、抗炎、抗氧化等作用。迄今为止，有数百个NO供体被研发出来，并广泛用于各种生物学研究。根据其结构主要分为：有机硝酸酯类、亚硝基硫醇类、呋咱氮氧类、偶氮鎓二醇盐类、N-芳基-N，-羟基胍类、噁三唑类、金属卟啉配合物类、FK409衍生物类等。目前，NO供体研究的热点主要在以下五个方面：新型NO供体的发现、NO供体新的应用、NO供体与已知药物的偶联、NO供体释放系统的设计、具有组织特异性即靶向性的NO供体的研发。其中，FK409类似物是上个世纪90年代研究的一类能够在体内通过生物代谢释放具有生理活性物质的NO供体化合物。该类供体能够产生血管舒张、抗血栓、抗血小板聚集等药理活性，且释放NO的机制非常明确，根据释放NO的机制，通过结构的修饰，在释放NO时具有一定的可控性，从而达到增长在体内的半衰期来延长药物的作用时间。心脑血管疾病是危害人类健康的头号敌人，其病理基础是动脉粥样硬化，而后者的形成和病变过程与脂代谢紊乱及高脂血症关系密切。具有强效调脂作用的他汀类降血脂药物在心血管疾病的预防及治疗中发挥了举足轻重的作用。动脉粥样硬化(AS)等心血管疾病常因内皮功能的损伤而使体内NO的释放量降低，通过偶联得到的NO供体药物可以通过引入外源性NO来补充内皮释放NO的缺乏，从而能够发挥协同作用，延长作用时间，降低不良反应，增强药理活性，起到类似前药的作用。同时他汀类药物具有多效的药理活性，其中的部分功能是通过NO而对AS和血管炎性过程起到调节作用。即他汀类药物与NO在药理活性上具有诸多相似作用，如改善内皮功能、抑制炎症反应、抗血小板聚集等。NO供体型药物就是将某一药物与NO供体化合物通过成酯、酰胺等形式连接而成的一类前药，以期能兼具两者的性质，强化药理作用，降低毒副作用，或能协同地完成治疗作用。NO供体型他汀药物就是其中较典型的例子。国外对NO供体型他汀类降血脂药物进行研究的机构主要是法国的NicOxS.A.公司。该公司申请的专利CN1794987A——具有提高抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性的作为降胆固醇药的氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的硝基氧基衍生物，于2010年9月29日获得了SIPO的授权。该公司于2006年3月与美国Merck公司达成一项合作协议，以19.2百万美元用于NO供体型心脑血管药物的研发。其中，研发的硝酸酯类NO供体型阿托托伐他汀偶联药物NCX6560目前已完成一期临床试验，结果显示具有良好的安全性与耐受性，同剂量条件下发挥比阿托伐他汀更强的调脂活性，且通过供体部分释放的NO有效地增强了阿托伐他汀多效的药理活性，诸如抗炎，抗血小板聚集、抗血栓形成等。在国内，四川抗菌素工业研究所长期从事他汀类降血脂药物的研究，紧随国际新药创新研发思路，2006年在国内率先开展NO供体型他汀类降血脂药物的研究。目前已对有机硝酸酯类、呋咱氮氧类、N-芳基-N，-羟基胍类等NO供体型他汀衍生物进行了研究，并申请了相关专利，目前已获得了2份中国专利技术专利，分别为“他汀类降血脂药物呋咱氮氧基衍生物及其制备方法”(专利申请号200910059783.X)和“洛伐他汀、辛伐他汀和辛伐他汀-6-氧化物(L-669262)的硝基氧基衍生物及其制备方法”(专利申请号为200910059784.4)。此外，北京润德康医药技术有限公司报道了硝酸酯类NO供体型匹伐他汀衍生物以及降血脂和抗血栓的药理活性，并对其知识产权进行了保护，详见专利CN101270084A。鉴于FK409类NO供体明确的NO释放机制以及良好的NO释放功能，目前对其研究还欠广泛，未能充分发挥该类供体的生物学价值。国外关于FK409类NO供体的研究仅报道与烟酸类似物的连接，而在国内尚属空白。所以，深入而广泛地研究FK409类NO供体型药物成为当今新药研发的一条有效的途径，具有重要的生物学意义。
技术实现思路
针对现有技术的缺点，本专利技术的目的之一在于提供一种他汀类降血脂药物FK409类NO供体衍生物，其具有通式<Ⅰ>所示结构：其中，R1、R2各自独立的为C1～C10的直链或支链的烷基或烷氧基，或者结构；优选的，所述R1、R2各自独立的为C1～C6的直链或支链的烷基或烷氧基，更优选的，R1、R2各自独立的为C1～C4的直链或支链的烷基或烷氧基，最好各自独立的为异丙基或乙基；X、Z各自独立的为O、S、NH或NR3；R3是C1-C10的直链或支链烷基，优选为甲基；Y为具有如下任一含义的二价基团：a)不被取代基取代的或被任意个取代基取代的直链或支链C1～C10亚烷基，所述取代基包括烃基、卤素原子或羟基；优选为不被取代基取代的或被任意个取代基取代的直链或支链C1～C6亚烷基，所述取代基包括烃基、卤素原子或羟基；b)-R4-R5-R6-；其中，R4、R6为羰基或磺酰基，R5的定义同a)；c)其中，m为0或者1～10中的整数，n为1～10中的整数；R4、R6的定义同b)中所述；T为苯环、或者包含至少一个杂原子的五元或六元的饱和、不饱和或芳香杂环，所述杂原子包括氮、氧或硫；T上的R7取代为任意单取代、二取代或三取代，取代基为卤素、甲基或烷氧基；优选的，所述T包括如下结构中的一种：R为他汀残基。本专利技术所述化合物可通过NO供体引入外源性NO来补充内皮释放NO的缺乏，从而能够发挥协同作用，延长作用时间，降低不良反应，同时能够增强他汀类药物多效的药理活性，如改善内皮功能、抑制炎症反应、抗血小板聚集等。所述的“C1～C10的烷基或烷氧基”，是指含有一个到十个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基。所述的“C1～C10的亚烷基”，是指直链或支链的C1～C10碳氢化合物。具体举例而言，R是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀的残基，结构式为：具体举例而言，本专利技术所述的化合物的结构式如下述中的一种：为了方便理解，将式<Ⅰ>分解为如下结构：其中，A代表NO供体—FK409类似物结构，C代表他汀类药物结构，B代表连接A与C的中间连接链。因此，对于上述具体举例的化合物而言，结合本专利技术的实施例5～10，可知上述具体化合物所具有的基团如表1所示：表1本专利技术合成的具有通式<Ⅰ>的化合物，其NO供体部分在体内释放NO具有明确的机制：该类供体结构中，因硝基的强吸电子诱导效应而使α-H具有一定的酸性，在碱性(RS-、OH-)条件下α-H容易被夺去，生成一对互变异构体，再经过生物转化释放NO，如下：根据以上机制，该类供体化合物设计主要是增大R1和R2位的空间位阻来控制α-H的酸性，从而延长供体在体内的半衰期、延长作用时间。FK409类似物的构效关系决定了该类供体释本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式<Ⅰ>所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种具有通式<Ⅰ>所示的化合物：其中，R1、R2各自独立的为C1～C10的直链或支链的烷基或烷氧基，或者结构；优选的，所述R1、R2各自独立的为C1～C6的直链或支链的烷基或烷氧基，更优选的，R1、R2各自独立的为C1～C4的直链或支链的烷基或烷氧基，最好各自独立的为异丙基或乙基；X、Z各自独立的为O、S、NH或NR3；R3是C1-C10的直链或支链烷基，优选为甲基；Y为具有如下任一含义的二价基团：a)不被取代基取代的或被任意个取代基取代的直链或支链C1～C10亚烷基，所述取代基包括烃基、卤素原子或羟基；优选为不被取代基取代的或被任意个取代基取代的直链或支链C1～C6亚烷基，所述取代基包括烃基、卤素原子或羟基；b)-R4-R5-R6-；其中，R4、R6为羰基或磺酰基，R5的定义同a)；c)其中，m为0或者1～10中的整数，n为1～10中的整数；R4、R6的定义同b)中所述；T为苯环、或者包含至少一个杂原子的五元或六元的饱和、不饱和或芳香杂环，所述杂原子包括氮、氧或硫；T上的R7取代为任意单取代、二取代或三取代，取代基为卤素、甲基或烷氧基；优选的，所述T包括如下结构中的一种：R为他汀残基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述他汀残基包括如下结构式中的一种：3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为如下述中的一种：4.权利要求1～3任一项所述化合物的药学意义上可接受的盐，其特征在于，所述盐包括将所述化合物与无机碱、有机碱、无机酸或者有机酸结合形成的盐，所述盐包括碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，所述无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有机酸包括乙酸、三氟乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。5.权利要求1～3任一项所述化合物的异构体或立体异构体或者它们的混合物，所述立体异构体包括纯的对映体、纯的非对映...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈宇瑛，薛雨，艾林，王式跃，
申请(专利权)人：中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所，浙江海森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51