吡咯衍生物的结晶及其制备方法技术

本发明专利技术提供具有优异的盐皮质激素受体拮抗作用的吡咯衍生物的阻转异构体的制备中间体、其制备方法及其结晶。用于制备吡咯衍生物的阻转异构体的方法，所述方法包括将以下列通式(I) [其中，R

【技术实现步骤摘要】
吡咯衍生物的结晶及其制备方法本申请是申请日为2014年4月7日、申请号为201480020522.6、专利技术名称为“吡咯衍生物的结晶及其制备方法”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及具有优异的盐皮质激素受体拮抗作用的吡咯衍生物的阻转异构体的结晶、其制备方法及其制备中间体。
技术介绍
已知盐皮质激素受体(MR)(醛固酮受体)在调节体内的电解质平衡和血压方面发挥重要的作用。例如，已知MR拮抗剂(例如螺内酯和依普利酮，二者均具有甾体结构)对高血压和心力衰竭的治疗有用。在专利文献1和专利文献2中公开了具有优异的盐皮质激素受体拮抗作用的吡咯衍生物，并且已知其对高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、动脉硬化、脑梗死、纤维症、原发性醛固酮症或心脏病(特别是高血压或糖尿病性肾病)的治疗有用。先前技术文献专利文献专利文献1:WO2006/012642(美国公开公报US2008-0234270)专利文献2:WO2008/056907(美国公开公报US2010-0093826)。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题用于药剂的物质需要具有严格的高纯度，使得不会因其杂质而产生预料之外的副作用(例如毒性等)。此外，在其工业制备方法(大量制备方法)中，需要通过更简便的操作除去杂质。此外，重要的是制药药品可在维持其质量的同时长时间地保存。在需要在低温条件下保存制药药品的情况下，需要大规模的冷藏设备以维持质量，因此寻找可在室温或更高温度下保存的稳定结晶在工业上意义深远。在这种情况下，本专利技术人深入研究，以开发用于通过使用在工业上更有利的操作方法且对环境更少影响地以更高的产率更高质量地制备具有优异的MR拮抗作用的吡咯衍生物的方法。结果发现用于有效地拆分新的合成中间体的阻转异构体的方法，基于此发现，确定用于通过使用在工业上有利的操作以高产率高质量地制备吡咯衍生物的方法，从而完成本专利技术。解决课题的手段本专利技术人深入研究吡咯衍生物的阻转异构体的结晶、其制备中间体及其有效的制备方法以便改善溶解性、纯度、稳定性等，用于提高具有优异的盐皮质激素受体拮抗作用的吡咯衍生物的阻转异构体的医疗有用性。以下详细地叙述本专利技术。本专利技术涉及：(1)一种用于将以下列通式(I)表示的化合物拆分成它的阻转异构体的方法，其特征在于，使用具有辛可宁(cinchonan)骨架式的光学活性胺：[化1]其中，R1表示甲基或三氟甲基，R2表示氢原子或C1-C3烷氧基，n表示选自1~3的整数；(2)上述(1)的方法，其中，所述光学活性胺为选自以下列式表示的化合物群的1种化合物：[化2]；(3)上述(1)的方法，其中，所述光学活性胺为以下列式表示的奎宁：[化3]；(4)上述(1)~(3)中任一项的方法，其中，所述方法在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中实施；(5)上述(1)~(4)中任一项的方法，其中，所述以通式(I)表示的化合物为下列化合物(Ia)：[化4]；(6)一种用于制备以下列式(A)表示的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的方法，其特征在于，通过使用具有辛可宁骨架式的光学活性胺的拆分，得到以下列式(Ia)表示的(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的1种阻转异构体，在酸性条件下除去所述光学活性胺，接着通过与草酰氯的反应，由此形成下列中间化合物(IIa)，然后进一步使所述中间化合物(IIa)与4-(甲基磺酰基)苯胺反应，由此形成下列中间化合物(IIIa)，接着进行碱处理：[化5]，[化6]，[化7]，[化8]；(6-1)上述(6)的制备方法，其中，在用于得到所述中间化合物(IIa)的与草酰氯的反应过程中和在所述中间化合物(IIa)与所述4-(甲基磺酰基)苯胺的反应过程中的反应温度为20℃以下；(6-2)上述(6)的制备方法，其中，所述方法包括分离所述中间化合物(IIIa)的步骤；(6-3)上述(6)的制备方法，其中，所述(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的1种阻转异构体为(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸；(7)一种以下列式(Ia)表示的(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸，其为用于制备以下列式(A)表示的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的中间体：[化9]，[化10]；(8)一种以下列通式(I)表示的化合物的光学活性胺盐(所述光学活性胺为选自辛可宁、奎宁、辛可尼丁和奎尼丁的1种化合物)：[化11]其中，R1表示甲基或三氟甲基，R2表示氢原子或C1-C3烷氧基，n表示选自1~3的整数；(8-1)(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸奎宁盐；(9)一种以上述式(A)表示的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的结晶，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54Å)的照射得到的粉末X射线衍射图中在6.80、17.06、19.24、22.80和25.48的衍射角2θ显示特征峰；(10)一种以上述式(A)表示的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的结晶，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54Å)的照射得到的粉末X射线衍射图中在6.80、12.32、13.60、14.46、16.30、17.06、18.42、19.24、19.86、20.36、20.82、21.84、22.50、22.80、23.20、23.50、24.60、24.88、25.48、26.96、27.52、29.26、31.80、32.08、35.82、40.32和41.36的衍射角2θ显示主峰；(10-1)一种(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的结晶，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54Å)的照射得到的粉末X射线衍射图中具有图1中示出的X射线衍射图；(11)一种药物组合物，其含有上述(9)或(10)的结晶作为有效成分；(12)一种用于高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、动脉硬化、脑梗死、纤维症、原发性醛固酮症或心脏病的预防药或治疗药，其含有上述(9)或(10)的结晶作为有效成分；(13)一种用于高血压的预防药或治疗药，其含有上述(9)或(10)的结晶作为有效成分；(13-1)一种用于高血压的治疗药，其含有上述(9)或(10)的结晶作为有效成分；(14)一种用于糖尿病性肾病的预防药或治疗药，其含有上述(9)或(10)的结晶作为有效成分；(14-1)一种用于糖尿病性肾病的治疗药，其含有上述(9)或(10)的结晶作为有效成分；(15)上述(9)或(10)中任一项的结晶用于制备药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于将以下列通式(I)表示的化合物拆分成它的阻转异构体的方法，其特征在于，使用光学活性胺，

【技术特征摘要】
2013.04.10 JP 2013-0818791.一种用于将以下列通式(I)表示的化合物拆分成它的阻转异构体的方法，其特征在于，使用光学活性胺，其中，R1表示甲基或三氟甲基，R2表示氢原子或C1-C3烷氧基，n表示选自1~3的整数，所述光学活性胺为选自以下列式表示的化合物群的1种化合物：。2.权利要求1的方法，其中，所述光学活性胺为以下列式表示的奎宁：。3.权利要求1或2的方法，其中，所述方法在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中实施。4.权利要求1或2的方法，其中，所述以所述通式(I)表示的化合物为下列化合物(Ia)：。5.一种用于制备以下列式(A)表示的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的方法，其特征在于，通过使用光学活性胺的拆分，得到以下列...

【专利技术属性】
技术研发人员：渡边仁，冈地隆弘，川原伦明，长泽大史，佐藤仙忠，泷田崇，长谷川玄，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP