一种NO供体型他汀衍生物、制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种具有通式(Ⅰ)所示结构式的化合物，该化合物具有较好的NO释放活性，具有较好的应用前景，可用于抗炎、抗血栓形成、抗血小板活性、降低胆固醇和甘油三酯水平和/或提高高密度脂蛋白水平、治疗外周局部缺血、糖尿病人的血管并发症或者动脉粥样硬化等方面。本发明专利技术还提供了制备所述化合物的方法。

NO donor type statin derivative, preparation method and Application

The present invention provides a formula (I) is shown in the structural formula of the compound, the compound has good NO releasing activity, has good application prospects, can be used for anti-inflammatory, antithrombotic and antiplatelet activity, lower cholesterol and triglyceride levels and / or increase the level of high density lipoprotein, treatment of peripheral ischemia and diabetic vascular complications or atherosclerosis etc.. The invention also provides a process for preparing the compound.

【技术实现步骤摘要】
一种NO供体型他汀衍生物、制备方法和应用
本专利技术涉及制药及药物化学领域，涉及一种NO供体型他汀衍生物、制备方法和应用，具体涉及一种N-芳基-N’-羟基胍类NO供体型他汀衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
一氧化氮(Nitricoxide,NO)是上世纪80年代在哺乳动物体内发现的一种执行信使作用的重要的气体小分子，1992年被美国Science杂志评选为年度明星分子。从上世纪80年代末开始，人们主要研究了NO的生理功能。发现其可舒张血管，参与血压调节；降低血小板的聚集，有抗血栓的功能；它也可以抑制血管平滑肌增殖，有抗动脉粥样硬化作用；可影响中枢神经系统神经递质的释放；可通过非特异杀伤胞内细菌、寄生虫及恶性肿瘤细胞等而增强机体的非特异性免疫功能；可通过抑制T淋巴细胞的增殖而抑制机体的特异性免疫；以及可以保护消化系统等的生理作用。他汀类药物即羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是目前最为有效、临床应用最广泛的血脂调节药物。他汀类药物可以有效降低血浆总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平，还可以大幅度降低甘油三酯(TG)并升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。一些临床试验已经证明，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂即他汀类药物具有降低冠状动脉疾病和中风风险的作用[IzzatNN等.TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2000,293：315；GottoJr等.AmericanJournalofCardiology,2005，96：34F-38F.]。但是这种保护作用需要较高剂量且需数天至数周后才能显现，这就限制了其在这方面的应用。并且他汀类药物也有一定的安全风险。肌毒性是他汀类药物的主要不良反应，肌毒性的临床表现为肌痛、肌触痛、肌无力，并伴有肌酸激酶升高，最严重的为横纹肌溶解症，但这种不良反应极为罕见。西立伐他汀因为用药不当引起了严重横纹肌溶解而于2001年退市。因此，开发出一类在调节血脂的同时还具有抗炎、抗血栓形成、抗血小板活性以及减小或消除肌毒性等功能的药物将极具市场前景。将NO供体与现有他汀类药物通过某些连接基骈合成为孪药，使其进入机体后同时发挥原药和NO的共同作用，达到协同增效目的。根据这种理念，NicOx公司已经合成了多种孪药，包括NO供体型普伐他汀(NCX-6550)、NO供体型氟伐他汀(NCX-6553)、NO供体型阿托伐他汀(NCX-6560)。这些新药的降血脂活性与相应的他汀类药物相当或更强，同时具备了一些新的功能，如NCX-6550表现出了比普伐他汀更强的抗炎活性，NCX-6550和NCX-6553都可抑制主动脉平滑肌的增殖。根据NicOx公司发布的信息称NCX-6560具有比阿托伐他汀更好的安全性和耐受性(http://www.nicox.com/asp/NCX6560.asp)，而且有抗凝血和抗炎功能。N-羟基胍类化合物是另一种有效的NO供体。研究发现，N-羟基胍类化合物在体内有抗白血病细胞和抗肿瘤活性，这类化合物在体内释放的NO是细胞生长抑制和细胞毒性的原因。研究还发现这类化合物有抗高血压活性，一些化合物对缺血再灌注有保护作用。NitroMed公司宣称N-羟基胍类化合物与其他血管活性药物按比例同时服用可作为对肺病、性功能失调、缺氧、心血管疾病、甚至失忆等疾病的新治疗方法。国内已经展开了N-芳基-N’-羟基胍类NO供体化合物的应用研究，获得了一些具有较好生理活性的拼合药物。张治国等[张治国等.药学学报,2004,39(9):705-710.]将N-芳基-N’-羟基胍类化合物与抗哮喘药塞曲司特拼合，得到的拼合药物抗哮喘活性显著强于塞曲斯司特。王未东等[王未东等.中国药物化学杂志,2004,14(1):1-8]将N-芳基-N’-羟基胍类NO供体化合物与抗炎药氟罗布芬相拼合，得到的拼合药物大幅降低了氟罗布芬的胃肠道不良反应。Chen等[ChenL.etal.ChineseJournalofNaturalMedicines2010,8(6):436-440]将N-芳基-N’-羟基胍类NO供体化合物与抗肝炎药齐墩果酸拼合，得到的拼合药物对人肝癌细胞有较强的抑制活性。N-芳基-N’-羟基胍类化合物与白杨素[彭圣明.湘潭大学博士学位论文.2009]拼合得到了具有抗糖尿病活性的新化合物。N-芳基-N’-羟基胍类NO供体化合物与降血压药物替米沙坦[石卫兵等.2006年第六届中国药学会学术年会会议论文,4145-4152]拼合，得到了具较好的血管舒张活性的新化合物。不过，是否可以将N-芳基-N’-羟基胍类NO供体药物与他汀类药物拼合，获得具有更好技术效果的新化合物，目前还尚未见相关报道。
技术实现思路
针对现有技术的缺点和技术空白，本专利技术的目的之一在于提供一种具有通式(Ⅰ)所示结构式的化合物，该化合物为全新结构的一氧化氮供体型他汀衍生物，可用于治疗高脂血症，治疗外周局部缺血、糖尿病人的血管并发症和动脉粥样硬化，同时具有抗炎、抗血栓形成、抗血小板活性。其中，R1为他汀残基；R2为酰基；R3代表H或X代表F、Cl、Br、H、CH3、OCH3、N3或碳原子数少于3个的烷氧基。优选的，R1包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀的残基，结构式为如下中的一种：更优选的，R1为如下结构中的一种：R2为优选为优选的，R3为举例而言，本专利技术所述化合物包括但不限于以下化合物：优选的，本专利技术所述化合物为以下化合物：本发的另外一个目的在于提供上述化合物的制备方法，以R2为R3为为例，所述方法包括步骤：(1)芳胺、硫氰酸铵及苯甲酰氯在有机溶剂中反应得到中间体2；(2)中间体2碱性条件水解得到中间体3；(3)中间体3与CH3I在有机溶剂中反应得到中间体4；(4)中间体4与NH2OH·HCl在碱性溶液中反应得到NO供体化合物1；(5)Boc2O保护化合物1，得到中间体5；(6)中间体5在三乙胺催化下与4-氯甲基苯甲酰氯反应得到中间体6；(7)中间体6在KI催化下与他汀的盐在有机溶剂中反应得到目标物Ⅰ；本专利技术的另外一个目的在于提供上述化合物在制备具有抗炎、抗血栓形成、抗血小板活性、降低胆固醇和甘油三酯水平和/或提高高密度脂蛋白水平、治疗外周局部缺血、糖尿病人的血管并发症或者动脉粥样硬化中至少一个作用的药物方面的用途。本专利技术还有一个目的，在于提供上述化合物在药物及其生理学上可接受的溶剂化物或多晶型物。本专利技术的有益效果：本专利技术所得化合物具有较好的NO释放活性，具有较好的应用前景，可用于抗炎、抗血栓形成、抗血小板活性、降低胆固醇和甘油三酯水平和/或提高高密度脂蛋白水平、治疗外周局部缺血、糖尿病人的血管并发症或者动脉粥样硬化等方面。附图说明图1为本专利技术所用的NO体外释放标准曲线与回归方程图。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本专利技术进行进一步的说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述
技术实现思路
所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本专利技术的保护范围。实施例1:(3R,5R)-7-[5-异丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯胺基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式(Ⅰ)所示结构式的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(Ⅰ)所示结构式的化合物：其中，R1为他汀残基；R2为酰基；R3代表H或X代表F、Cl、Br、H、CH3、OCH3、N3或碳原子数少于3个的烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为如下结构中的一种：3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为如下结构中的一种：4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为优选为5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为如下结构中的一种：7.权利要求1～6任一项所述化合物在药学或生理学意义上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为F、Cl或H。9.如权利要求1～6任一项所述化合物的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈宇瑛，罗刚，艾林，王式跃，
申请(专利权)人：中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所，浙江海森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51