一种5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑苄基‑5‑N杂螺[2.4]庚烷‑1‑羧酸的制备方法，所述制备方法为：1‑苄基‑3‑羟基吡咯烷经过一系列斯文氧化反应、维蒂希反应、硫叶立德反应、水解反应最终制得所述5‑苄基‑5‑N杂螺[2.4]庚烷‑1‑羧酸。本发明专利技术方法利用双键与硫叶立德反应形成三元环，便宜易得的原料，温和的条件，简单的操作方式使得工业化的可能性大大增强。

A preparation method of 5 5 benzyl N hetero spiro [2.4] heptane 1 carboxylic acid

The invention discloses a method for preparing a 5 5 N benzyl [2.4] heptane 1 hetero spiro carboxylic acid, the preparation method is as follows: 1 benzyl 3 hydroxy pyrrolidine through a series of gentle oxidation reaction, Wittig reaction, sulfur ylide reaction, the hydrolysis reaction is finally prepared. 5 5 benzyl N complex [2.4] heptane 1 carboxylic acid. The method of the invention is the formation of the three membered ring with double bond and sulfur ylide reaction, cheap raw materials, mild conditions, simple operation mode makes the possibility of industrialization greatly enhanced.

【技术实现步骤摘要】
一种5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸的制备方法
本专利技术涉及医药中间体的合成
，尤其是涉及一种以1-苄基-3羟基吡咯烷为原料，经过斯文氧化、维蒂希反应、成环、水解过程制备5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸的方法。
技术介绍
三元环化合物广泛应用于医药中间体中，由于三元环键角成60°，张力较大，反应过程中不能用温度较高或加氢的条件形成三元环。在实验室中，通常使用卡宾与烯键的反应生成三元环，卡宾的生成方法有三种，1)卤仿化合物和强碱发生反应；2)重氮化合物与铑或铜催化剂发生反应；3)二碘甲烷与锌铜齐发生反应。在该化合物的合成报道中，有文献使用了重氮乙酸乙酯与铜催化剂形成卡宾，然后与烯键发生【1+2】成环反应，生成中间体，此方法中使用的重氮乙酸乙酯是剧毒品，1)试剂在加热情况下会引起分解和爆炸，还会自动分解出有毒物质；2)有毒，具有渗诈性，即使减压蒸馏，亦有爆炸危险；3)受高热能引起爆炸，遇明火能燃烧，接触酸或酸气能产生有毒气体。其他两种方法生成卡宾然后与烯键发生反应成环的方式均不适合此化合物的合成。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术申请人提供了一种5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸的制备方法。本专利技术方法利用双键与硫叶立德反应形成三元环，便宜易得的原料，温和的条件，简单的操作方式使得工业化的可能性大大增强。本专利技术的技术方案如下：一种5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)1-苄基-3-羟基吡咯烷经过斯文氧化反应制得1-苄基-3-羰基吡咯烷；(2)步骤(1)制得的1-苄基-3-羰基吡咯烷经过维蒂希反应制得2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)乙酸乙酯；(3)步骤(2)制得2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)乙酸乙酯与硫叶立德反应制得2-(5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷)乙酸乙酯；(4)步骤(3)制得的2-(5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷)乙酸乙酯发生水解反应制得所述5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸。步骤(1)中所述斯文氧化反应的过程为：①将草酰氯滴加到二氯甲烷中，搅拌，冷却到-65℃以下，滴加DMSO在DCM中的溶液，温度保持在-65℃，加完后搅拌半小时；②滴加1-苄基-3-羟基吡咯烷的DCM溶液，保持-65℃，滴加完毕，TCL跟踪监测，反应2h，反应完全后，在-65℃下，滴加Et3N，温度控制在-65℃，加毕，搅拌半小时；③然后温度升至0℃，滴加水，溶液由悬浮液变成澄清液，分层，有机层用盐水洗，干燥，旋干得所述1-苄基-3-羰基吡咯烷。所述草酰氯与1-苄基-3-羟基吡咯烷的摩尔比为2:1；所述草酰氯与DMSO的摩尔比为1:1。步骤(2)中所述维蒂希反应过程为：将乙基磷酰基乙酸二甲酯加入到四氢呋喃中，搅拌，冷却到-5℃以下，分批次加入氢化钠，搅拌半小时后滴加1-苄基-3-羰基吡咯烷的四氢呋喃溶液，加毕，升至室温，TCL跟踪监测，反应1h，反应完用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，干燥，旋干得到所述2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)乙酸乙酯。所述乙基磷酰基乙酸二甲酯与1-苄基-3-羰基吡咯烷的摩尔比为1.3:1；所述乙基磷酰基乙酸二甲酯与氢化钠的摩尔比为1:1。步骤(3)中所述2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)乙酸乙酯与三甲基碘化亚砜的摩尔比为1:3；所述反应的具体过程为：将硫叶立德加入到四氢呋喃中，搅拌，冷却到-5℃以下，分批次加入氢化钠，搅拌半小时后滴加2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，加毕，升至室温，TCL跟踪监测，反应2小时，反应完用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，干燥，旋干过柱得到所述2-(5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷)乙酸乙酯。步骤(4)所述水解反应过程为：将2-(5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷)乙酸乙酯溶于甲醇和水中，搅拌并加入氢氧化钠，搅拌TLC跟踪监测，反应0.5小时，用盐酸溶液调节pH值为6，把水旋干，用二氯甲烷溶解，过滤，有机相旋干得到所述5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸。本专利技术有益的技术效果在于：本专利技术使用简单易得的原料，通过较简单的操作，得到稳定的中间体，避开了不稳定的磷试剂以及危险的重氮化合物参与反应。作为许多活性分子的一个经常使用的片段分子，这条路线控制成本以及操作简单化，使其工业化的可能性大大增强。附图说明图1为本专利技术示意图。具体实施方式下面结合附图和实施例，对本专利技术进行具体描述。实施例1一种5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)1-苄基-3-羟基吡咯烷经过斯文氧化反应制得1-苄基-3-羰基吡咯烷；①将12.50g草酰氯滴加到70mL二氯甲烷中，搅拌，冷却到-65℃以下，滴加5.0gDMSO的DCM溶液，温度保持在-65℃，加完后搅拌半小时；②滴加8.80g1-苄基-3-羟基吡咯烷的DCM溶液，保持-65℃，滴加完毕，TCL跟踪监测，反应2h，反应完全后，在-65℃下，滴加Et3N，温度控制在-65℃，加毕，搅拌半小时；③然后温度升至0℃，滴加水，溶液由悬浮液变成澄清液，分层，有机层用盐水洗，干燥，旋干得8.00g所述1-苄基-3-羰基吡咯烷(收率90.90％，HPLC纯度95％)。(2)步骤(1)制得的1-苄基-3-羰基吡咯烷经过维蒂希反应制得2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)乙酸乙酯；将8.60g乙基磷酰基乙酸二甲酯加入到四氢呋喃中，搅拌，冷却到-5℃以下，分批次加入0.96g氢化钠，搅拌半小时后滴加9.25g1-苄基-3-羰基吡咯烷的四氢呋喃溶液，加毕，升至室温，TCL跟踪监测，反应1h，反应完用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，干燥，旋干得到7.50g所述2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)乙酸乙酯(收率62.29％，HPLC纯度90％)。(3)步骤(2)制得2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)乙酸乙酯与三甲基碘化亚砜反应制得2-(5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷)乙酸乙酯；将12.80g三甲基碘化亚砜加入到四氢呋喃中，搅拌，冷却到-5℃以下，分批次加入1.50g氢化钠，搅拌半小时后滴加5.00g2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，加毕，升至室温，TCL跟踪监测，反应2小时，反应完用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，干燥，旋干过柱得到4.50g所述2-(5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷)乙酸乙酯(收率85.13％，HPLC纯度95％)。(4)步骤(3)制得的2-(5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷)乙酸乙酯发生水解反应制得所述5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸；将4.50g2-(5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷)乙酸乙酯溶于20mL甲醇和5mL水中，搅拌并加入1.5g氢氧化钠，搅拌TLC跟踪监测，反应0.5小时，用盐酸溶液调节pH值为6，把水旋干，用二氯甲烷溶解，过滤，有机相旋干得到3.60g所述5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸(收率90.08％，HPLC纯度95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,5H),2.52(m,4H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑苄基‑5‑N杂螺[2.4]庚烷‑1‑羧酸的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：(1)1‑苄基‑3‑羟基吡咯烷经过斯文氧化反应制得1‑苄基‑3‑羰基吡咯烷；(2)步骤(1)制得的1‑苄基‑3‑羰基吡咯烷经过维蒂希反应制得2‑(1‑苄基吡咯烷‑3‑亚基)乙酸乙酯；(3)步骤(2)制得2‑(1‑苄基吡咯烷‑3‑亚基)乙酸乙酯与硫叶立德反应制得2‑(5‑苄基‑5‑N杂螺[2.4]庚烷)乙酸乙酯；(4)步骤(3)制得的2‑(5‑苄基‑5‑N杂螺[2.4]庚烷)乙酸乙酯发生水解反应制得所述5‑苄基‑5‑N杂螺[2.4]庚烷‑1‑羧酸。

【技术特征摘要】
1.一种5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：(1)1-苄基-3-羟基吡咯烷经过斯文氧化反应制得1-苄基-3-羰基吡咯烷；(2)步骤(1)制得的1-苄基-3-羰基吡咯烷经过维蒂希反应制得2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)乙酸乙酯；(3)步骤(2)制得2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)乙酸乙酯与硫叶立德反应制得2-(5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷)乙酸乙酯；(4)步骤(3)制得的2-(5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷)乙酸乙酯发生水解反应制得所述5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述斯文氧化反应的过程为：①将草酰氯滴加到二氯甲烷中，搅拌，冷却到-65℃以下，滴加DMSO在DCM中的溶液，温度保持在-65℃，加完后搅拌半小时；②滴加1-苄基-3-羟基吡咯烷的DCM溶液，保持-65℃，滴加完毕，TCL跟踪监测，反应2h，反应完全后，在-65℃下，滴加Et3N，温度控制在-65℃，加毕，搅拌半小时；③然后温度升至0℃，滴加水，溶液由悬浮液变成澄清液，分层，有机层用盐水洗，干燥，旋干得所述1-苄基-3-羰基吡咯烷。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述草酰氯与1-苄基-3-羟基吡咯烷的摩尔比为2:1；所述草酰氯与DMSO的摩尔比为1:1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述维蒂希反应过程为：将...

【专利技术属性】
技术研发人员：苟刚明，
申请(专利权)人：无锡捷化医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32