一种3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3

【技术实现步骤摘要】
一种3
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氨基
‑
4,5
‑
二溴苯甲酸甲酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体合成方法，尤其是涉及一种3
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氨基
‑
4,5
‑
二溴苯甲酸甲酯的制备方法。

技术介绍

[0002]药物化学中的“积木”是指可以合成药物分子的药物分子砌块。它们是药物化学合成中的基本成分，也是组成药物分子的重要片段。药物分子砌块的质量也强烈地影响候选药物筛选的质量。获得高质量、新颖、多样化的药物分子砌块对于提高和加速药物发现过程至关重要。
[0003]Wolfgang Sippl等人(J.Med.Chem.，2016,59,2423
‑
2435)近年来报道了一种有效的抑制剂，对血吸虫幼虫有显著的杀死作用。血吸虫病是一种被忽视的主要寄生虫病，影响着全世界2.65亿多人。Wolfgang Sippl等人在有效抑制剂的合成中使用了3
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氨基
‑
4溴苯甲酸甲酯作为分子砌块，可见该分子的衍生物在药物合成中扮演着重要地位。
[0004]目前关于3
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氨基
‑
4,5
‑
二溴苯甲酸甲酯该化合物的合成还未见报道，因此设计出合理的合成路线来构建此类药物分子砌块是很有意义的。

技术实现思路

[0005]针对现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种3
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氨基
‑
4,5
>‑
二溴苯甲酸甲酯的制备方法。本专利技术提供的合成路线简单，操作方便并且总收率高(两步总收率80％以上)。
[0006]本专利技术的技术方案如下：
[0007]一种3
‑
氨基
‑
4,5
‑
二溴苯甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法按照如下流程进行：
[0008][0009]具体步骤为：
[0010](1)化合物1经过溴化反应制得化合物2；
[0011](2)化合物2经过还原反应制得目标产物，即所述3
‑
氨基
‑
4,5
‑
二溴苯甲酸甲酯。
[0012]优选方案，步骤(1)中，溴化反应具体过程为：将化合物1溶解在浓硫酸中，然后加入N
‑
溴代丁二酰亚胺(NBS)，在55
‑
65℃下反应3
‑
4h，TLC检测(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)反应结束后，冷却至室温，然后缓慢滴加至冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩后得化合物2。
[0013]进一步优选，所述浓硫酸的质量浓度为98％，体积用量为化合物1质量的2.5
‑
3倍。
[0014]进一步优选，所述化合物1与NBS的摩尔比为1:1.1
‑
1.2。
[0015]优选方案，步骤(2)中，还原反应的具体过程为：
[0016]将化合物2溶解在水和乙醇的混合溶剂中，依次加入浓盐酸和Fe粉，在85
‑
90℃下反应3
‑
4h，TLC检测(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)反应结束后，趁热经硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得粗产物，粗产物经柱层析分离得到白色固体，即所述3
‑
氨基
‑
4,5
‑
二溴苯甲酸甲酯。
[0017]进一步优选，混合溶剂中水与乙醇的体积比为1:8。
[0018]进一步优选，浓盐酸的质量浓度为36
‑
38％，化合物2与浓盐酸的摩尔比为1:0.11
‑
0.12。
[0019]进一步优选，所述化合物2与Fe粉的摩尔比为1:2.5
‑
3.0。
[0020]本专利技术的技术效果在于：
[0021]本专利技术的合成路线为首次报道。通过溴化反应和还原反应合成得到产物，合成路线简单，原料价廉。溴代反应后无需提纯即可直接用于还原反应，反应后处理简单。还原反应副产物少，易于提纯，两步反应的总收率可达80％，反应总收率高。
附图说明
[0022]图1为本专利技术实施例1制得3
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氨基
‑
4,5
‑
二溴苯甲酸甲酯的1H NMR谱图。
具体实施方式
[0023]下面结合附图和实施例，对本专利技术进行具体描述。
[0024]实施例1
[0025]一种3
‑
氨基
‑
4,5
‑
二溴苯甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0026](1)在100mL三口烧瓶中，依次加入4
‑
溴
‑3‑
硝基苯甲酸甲酯(5.0g，19.2mmol,1.0eq)，浓H2SO4(12.5mL)，溶解后再加入N
‑
溴代丁二酰亚胺(3.8g，21.2mmol,1.1eq)，混合物在60℃下反应3h，TLC检测(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，反应结束后冷却至室温，然后缓慢滴加至20mL冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相减压浓缩后得白色固体6.1g，即化合物2(3
‑
硝基
‑
4,5
‑
二溴苯甲酸甲酯)，粗产物收率93.5％，LCMS(ESI):m/z 339.9[M+H]+
。
[0027](2)在250mL三口烧瓶中，依次加入化合物2(6.1g，18.0mmol,1.0eq)，H2O(4mL)和乙醇(32mL)，再加入Fe粉(2.5g，45.0mmol,2.5eq)，浓盐酸(浓度37％，0.2mL)，混合物在90℃下反应3h，TLC检测(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，反应结束后趁热经硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗产物，粗产物经柱层析分离得到白色固体4.8g，即所述3
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氨基
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4,5
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二溴苯甲酸甲酯(两步收率81％，HPLC纯度98％)。
[0028]本实施例所得产品的核磁谱图如图1所示，其中，1H NMR(400MHz,DMSO
‑
d6)：δ7.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),6.01(s,2H),3.82(s,3H)。
[0029]实施例2
[0030]一种3
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氨基
‑
4,5
‑
二溴苯甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0031](1)在100mL三口烧瓶中，依次加入4
‑
溴
‑3‑
硝基苯甲酸甲酯(5.0g，19.2mmol,1.0eq)，浓H2SO4(14.0mL)，溶解后再加入N
‑
溴代丁二酰亚胺(3.9g，22.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
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氨基
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4,5
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二溴苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照如下流程进行：具体步骤为：(1)化合物1经过溴化反应制得化合物2；(2)化合物2经过还原反应制得目标产物，即所述3
‑
氨基
‑
4,5
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二溴苯甲酸甲酯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，溴化反应具体过程为：将化合物1溶解在浓硫酸中，然后加入NBS，在55
‑
65℃下反应3
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4h，TLC检测反应结束后，冷却至室温，然后缓慢滴加至冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩后得化合物2。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述浓硫酸的质量浓度为98％，体积用量为化合物1质量的2.5
‑
3倍。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1与NBS的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：缪浩，
申请(专利权)人：无锡捷化医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：