The invention relates to a method for preparing a statin drug substance intermediate, which mainly solves the problems of the high cost of the preparation of the chiral center of the statin raw material and the difficulty of constructing the 100% carbon carbon double bond. In the invention, the use of inexpensive high optically pure chiral epichlorohydrin into improved Julia Olefination reagents, the Olefination reaction can be constructed by introducing the 100% step to achieve trans carbon carbon double bond and chiral center, greatly reducing the cost of synthesis.
【技术实现步骤摘要】
:本专利技术涉及一种降胆固醇药物瑞舒伐他汀钙及匹伐他汀钙关键中间体的制备方法,主要解决了现有他汀类药物手性中心构建成本高及100%构建反式碳碳双键的问题。技术背景:临床试验结果表明,匹伐他汀钙具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效应,作用与阿托伐他汀相似,而强于其他5种他汀类药物。匹他伐他汀钙的安全性和耐受性良好,该药与AstraZeneca公司的另一种超级他汀——罗苏伐他汀将成为未来几年内引领他汀类药物市场的2种主要药物,研制生产本品将带来显著的社会经济效益。在特开平1-279866号公报,EP304063,US5011930中报道用2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛转化为α,β-不饱和羧酸酯,还原后氧化成醛,再与乙酰乙酸乙酯缩合后得到消旋体的匹伐他汀钙。制备有关该化合物的文献如下所述:文献TetrahedronLetter.1993,34,8267-8270报道的合成路线先合成侧链三甲基硅基丙炔醛与乙酰乙酸乙酯的双负离子缩合,还原得到消旋体。经拆分的方法得到光学纯的侧链,再与母环连接。存在对四个光学异构体进行手性拆分,操作繁琐,产品质量不易控制,且拆分后的不需要的构型造成较大的浪费,使总产率较低。专利JP5310700报道的合成路线中,侧链的合成是用NaBH4/Et2BOMe还原7-苯基-3,5-二氧-6-(E)-庚烯酸甲酯,产物与2,2-二甲氧基缩丙酮反应保护双羟基,然后用臭氧分解得到醛的形式,再与2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基甲基磷酸二乙酯缩合后,脱保护得到目标产物。反应路线简捷,但一步选择性还原双羰基得到一对对 ...
【技术保护点】
一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法,该方法包括以下特征步骤:高光学纯环氧氯丙烷经1‑苯基‑5‑巯基四氮唑亲核开环得到化合物2,化合物2中的羟基经硅醚保护得到化合物3,化合物3经氧化得到改进的Julia烯烃化试剂4,化合4与醛发生烯烃化反应得到了化合物5,化合物5经氰基亲核取代得到化合物6,化合物6经Reformasky反应得到化合物7,化合物7脱除羟基保护后经1,3‑不对称诱导还原得到化合物9,化合物9经水解后成钙盐便可以得到他汀类原料药。制备方法的化学反应简式如下:
【技术特征摘要】
1.一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法,该方法包括以下特征步骤:高光学纯环氧氯丙烷经1-苯基-5-巯基四氮唑亲核开环得到化合物2,化合物2中的羟基经硅醚保护得到化合物3,化合物3经氧化得到改进的Julia烯烃化试剂4,化合4与醛发生烯烃化反应得到了化合物5,化合物5经氰基亲核取代得到化合物6,化合物6经Reformasky反应得到化合物7,化合物7脱除羟基保护后经1,3-不对称诱导还原得到化合物9,化合物9经水解后成钙盐便可以得到他汀类原料药。制备方法的化学反应简式如下:2.根据权利要求1所述的一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法,其特征是:高光学纯环氧氯丙烷经1-苯基-5-巯基四氮唑亲核开环得到化合物2时,所用的碱为为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种,所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或任意两种混合溶剂。3.根据权利要求1所述的一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法,其特征是:羟基保护主要通过保护试剂保护成硅醚、苄醚、烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚中的一种。4.根据权利要求1所述的一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法,其特征是:将化合物IV氧化成V时,所用的氧化剂为过氧三氟乙酸、间氯过氧苯甲酸或四水合钼酸铵/30%双氧水体系中的一种。5.根据权利要求1所述的一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法,其特征是:改进的Julia烯烃化试剂与醛酮缩合时,所用碱二异丙基氨基锂、(LDA)、双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)、双(三甲基硅基)氨基...
【专利技术属性】
技术研发人员:范为正,唐春雷,冯柏年,江珊,刘发明,苏佳鹏,
申请(专利权)人:江南大学,
类型:发明
国别省市:江苏;32
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