铁调素和微型铁调素类似物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了新的铁调素类似物和使用这些铁调素类似物治疗或预防多种疾病和病症的相关方法，所述疾病和病症包括铁过载疾病如遗传性血色素沉着症、铁负载性贫血和本文描述的其他病况和病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】铁调素和微型铁调素类似物及其用途相关申请的交叉引用本申请要求于2014年6月27日提交的美国临时申请第62/018,382号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。专利
本专利技术尤其涉及某些铁调素肽类似物，包括肽单体和肽二聚体及其缀合物和衍生物，以及包含所述肽类似物的组合物；和涉及所述肽类似物在治疗和/或预防各种疾病、病况或病症中的用途，包括治疗和/或预防铁过载疾病，如遗传性血色素沉着症、铁负载性贫血和本文所述的其它病况和病症。
技术介绍
铁调素(也称为LEAP-1)，由肝脏产生的肽激素，是人和其他哺乳动物中铁稳态的调节剂。铁调素通过与其受体(铁输出通道膜铁转运蛋白)结合而起作用，引起其内化和降解。人铁调素是25个氨基酸的肽(Hep25)。参见Krause等人(2000)FEBSLett480:147-150和Park等人(2001)JBiolChem276:7806-7810。铁调素的具有生物活性的25个氨基酸形式的结构是具有形成4个二硫键的8个半胱氨酸的简单发夹，描述于Jordan等人，JBiolChem284:24155-67。N末端区域是铁调节功能所需的，并且5个N-末端氨基酸残基的缺失导致铁调节功能的丧失。参见Nemeth等人(2006)Blood107:328-33。异常铁调素活性与铁过载疾病相关，包括遗传性血色素沉着症(HH)和铁负载性贫血。遗传性血色素沉着症是一种遗传性铁过载疾病，主要由铁调素缺乏或在某些情况下由铁调素抵抗引起。这允许从饮食中过多吸收铁并导致铁过载的发展。HH的临床表现可包括肝脏疾病(例如，肝硬化和肝细胞癌)、糖尿病和心力衰竭。目前，HH的唯一治疗是常规放血，这对于患者是非常难以承受的。铁负载性贫血是具有无效红细胞生成的遗传性贫血(例如β-地中海贫血)，其伴随有严重的铁过载。铁过载引起的并发症是这些患者发病率和死亡率的主要原因。铁调素缺乏是非输血患者铁过载的主要原因，并且导致输血患者的铁过载。在这些患者中目前对铁过载的治疗是铁螯合，其非常难以承受，有时无效，并伴有频繁的副作用。铁调素具有许多限制其用作药物的局限性，包括部分由于在折叠期间蛋白质的聚集和沉淀而导致困难的合成过程，其反过来导致商品的高成本。本领域需要的是，具有铁调素活性并且还具有其它有益的物理性质(例如改善的溶解性、稳定性和/或效价)的化合物，使得可以经济地生产铁调素样生物制剂，并用于治疗例如本文所述的那些铁调节素相关的疾病和病症。本专利技术解决了这些需要，提供了具有铁调素活性并且还具有使本专利技术的肽适合作为铁调素替代物的其它有益性质的新型肽类似物，包括肽单体类似物和肽二聚体类似物。专利技术简述本专利技术总体涉及表现出铁调素活性的肽类似物(包括单体和二聚体)及其使用方法。在一些实施方案中,本专利技术提供了可以被分离和/或纯化的肽或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述肽包含下述结构式I、基本上由下述结构式I组成、或由下述结构式I组成：R1-X-Y-R2(I)(SEQIDNO:1)，其中R1是氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-C6烷基、或C1-C20烷酰基，并且包括任何前述的单独的聚乙二醇化形式或任何前述的作为间隔基的聚乙二醇化形式；R2是OH或NH2；X是具有式Ia的肽序列：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(Ia)(SEQIDNO:2)其中X1是Asp、Ser、Glu、Ida、pGlu、bhAsp、D-Asp或不存在；X2是Thr、Ser、Lys、Glu、Pro、Ala或不存在；X3是His、Ala或Glu；X4是Phe、Ile或Dpa；X5是Pro、bhPro、Val、Glu、Sarc或Gly；X6是Cys或(D)-Cys；X7不存在，或是除Ile、Cys或(D)-Cys之外的任何氨基酸；X8不存在，或是除Cys或(D)-Cys之外的任何氨基酸；X9是Phe、Ala、Ile、Thr、Tyr、Lys、Arg、bhPhe、D-Phe或不存在；和X10是Lys、Phe或不存在；和Y不存在或存在；条件是如果Y存在，Y是具有式Im的肽：Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12(Im)(SEQIDNO:3)其中Y1是Gly、PEG3、Sarc、Lys、Glu、Ala、Phe、Pro、Glu、Lys、D-Pro、Val、Ser或不存在；Y2是Pro、Ala、Cys、Gly或不存在；Y3是Arg、Lys、Pro、Gly、His、Ala、Trp或不存在；Y4是Ser、Arg、Gly、Trp、Ala、His、Glu、Tyr或不存在；Y5是Lys、Met、Ser、Arg、Ala或不存在；Y6是Gly、Sarc、Glu、Lys、Arg、Ser、Lys、Ile、Ala、Pro、Val或不存在；Y7是Trp、Lys、Gly、Ala、Ile、Val或不存在；Y8是Val、Trp、His、Thr、Gly、Cys、Met、Tyr、Ala、Glu、Lys、Asp、Arg或不存在；Y9是Val、Asp、Asn、Cys、Tyr或不存在；Y10是Cys、Met、Lys、Arg、Tyr或不存在；Y11是Arg、Met、Cys、Lys或不存在；和Y12是Arg、Lys、Ala或不存在。在一替代性实施方案中，本专利技术提供式Ia的铁调素类似物肽，其中X5是Pro、bhPro、Val、Glu、Sarc、Gly或任何N-甲基化氨基酸。在一实施方案中,本专利技术提供了可以被分离和/或纯化的肽，其包含式I、基本上由式I组成、或由式I组成，其中X是具有式Ib的肽序列：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(Ib)SEQIDNO:18其中X1是Asp、Glu、Ida、pGlu、bhAsp、D-Asp或不存在；X2是Thr、Ser、Lys、Glu、Pro、Ala或不存在；X3是His、Ala或Glu；X4是Phe、Ile或Dpa；X5是Pro、bhPro、Sarc或Gly；X6是Cys；X7不存在，或是除Ile、Cys或(D)-Cys之外的任何氨基酸；X8不存在，或是除Cys或(D)-Cys之外的任何氨基酸；X9是Phe、Ile、Tyr、bhPhe或D-Phe或不存在；和X10是Lys、Phe或不存在；和其中Y不存在或存在，条件是如果Y存在，Y是具有式In的肽：Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12(In)SEQIDNO:19其中Y1是Gly、PEG3、Sarc、Lys、Glu、Ala、Phe、Pro、Glu、Lys、D-Pro、Val、Ser或不存在；Y2是Pro、Ala、Gly或不存在；Y3是Arg、Lys、Pro、Gly、His、Ala或不存在；Y4是Ser、Arg、Glu或不存在；Y5是Lys、Ser、Met、Arg、Ala或不存在；Y6是Gly、Sarc、Glu、Leu、Phe、His或不存在；Y7是Trp、N-甲基Trp、Lys、Thr、His、Gly、Ala、Ile、Val或不存在；Y8是Val、Trp、Ala、Asn、Glu或不存在；Y9是Val、Ala、Asn、Asp、Cys或不存在；Y10是Cys、(D)Cys、Glu或本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I结构的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：R

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.27 US 62/018,3821.具有式I结构的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：R1-X-Y-R2(I)SEQIDNO:1，其中R1是氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-C6烷基、或C1-C20烷酰基，并且包括任何前述的单独的聚乙二醇化形式或任何前述的作为间隔基的聚乙二醇化形式；R2是OH或NH2；X是具有式Ia的肽序列：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(Ia)SEQIDNO:2其中X1是Asp、Ser、Glu、Ida、pGlu、bhAsp、D-Asp或不存在；X2是Thr、Ser、Lys、Glu、Pro、Ala或不存在；X3是His、Ala或Glu；X4是Phe、Ile或Dpa；X5是Pro、bhPro、Val、Glu、Sarc或Gly；X6是Cys或(D)-Cys；X7不存在，或是除Ile、Cys或(D)-Cys之外的任何氨基酸；X8不存在，或是除Cys或(D)-Cys之外的任何氨基酸；X9是Phe、Ala、Ile、Thr、Tyr、Lys、Arg、bhPhe、D-Phe或不存在；和X10是Lys、Phe或不存在；并且Y不存在或存在；条件是如果Y存在，Y是具有式Im的肽：Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12(Im)SEQIDNO:3其中Y1是Gly、PEG3、Sarc、Lys、Glu、Ala、Phe、Pro、Glu、Lys、D-Pro、Val、Ser或不存在；Y2是Pro、Ala、Cys、Gly或不存在；Y3是Arg、Lys、Pro、Gly、His、Ala、Trp或不存在；Y4是Ser、Arg、Gly、Trp、Ala、His、Glu、Tyr或不存在；Y5是Lys、Met、Ser、Arg、Ala或不存在；Y6是Gly、Sarc、Glu、Lys、Arg、Ser、Lys、Ile、Ala、Pro、Val或不存在；Y7是Trp、Lys、Gly、Ala、Ile、Val或不存在；Y8是Val、Trp、His、Thr、Gly、Cys、Met、Tyr、Ala、Glu、Lys、Asp、Arg或不存在；Y9是Val、Asp、Asn、Cys、Tyr或不存在；Y10是Cys、Met、Lys、Arg、Tyr或不存在；Y11是Arg、Met、Cys、Lys或不存在；和Y12是Arg、Lys、Ala或不存在。2.如权利要求1所述的铁调素类似物，其中X是具有式Ib的肽序列：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(Ib)SEQIDNO:18其中X1是Asp、Glu、Ida、pGlu、bhAsp、D-Asp或不存在；X2是Thr、Ser、Lys、Glu、Pro、Ala或不存在；X3是His、Ala或Glu；X4是Phe、Ile或Dpa；X5是Pro、bhPro、Sarc或Gly；X6是Cys；X7不存在，或是除Ile、Cys或(D)-Cys之外的任何氨基酸；X8不存在，或是除Cys或(D)-Cys之外的任何氨基酸；X9是Phe、Ile、Tyr、bhPhe或D-Phe或不存在；和X10是Lys、Phe或不存在；并且其中Y不存在或存在，条件是如果Y存在，Y是具有式In的肽：Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12(In)SEQIDNO:19其中Y1是Gly、PEG3、Sarc、Lys、Glu、Ala、Phe、Pro、Glu、Lys、D-Pro、Val、Ser或不存在；Y2是Pro、Ala、Gly或不存在；Y3是Arg、Lys、Pro、Gly、His、Ala或不存在；Y4是Ser、Arg、Glu或不存在；Y5是Lys、Ser、Met、Arg、Ala或不存在；Y6是Gly、Sarc、Glu、Leu、Phe、His或不存在；Y7是Trp、N-甲基Trp、Lys、Thr、His、Gly、Ala、Ile、Val或不存在；Y8是Val、Trp、Ala、Asn、Glu或不存在；Y9是Val、Ala、Asn、Asp、Cys或不存在；Y10是Cys、(D)Cys、Glu或不存在；Y11是Tyr、Met或不存在；和Y12是Trp或不存在。3.如权利要求1所述的铁调素类似物，其中所述铁调素类似物包含表2中所示的氨基酸序列或结构。4.具有式II结构的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：R1-X-Y-R2(II)SEQIDNO:4，其中R1是氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-C6烷基、或C1-C20烷酰基，并且包括任何前述的单独的聚乙二醇化形式或任何前述的作为间隔基的聚乙二醇化形式；R2是OH或NH2；X是具有式IIa的肽序列：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(IIa)SEQIDNO:5其中X1是Asp、Glu或Ida；X2是Thr、Ser或不存在；X3是His；X4是Phe或Dpa；X5是Pro、bhPro、Sarc或Gly；X6是Cys或(D)-Cys；X7是Arg、Glu、Phe、Gln、Leu、Val、Lys、Ile、Ala、Ser、Dapa或不存在；X8是Ile、Arg、Lys、Arg、Ala、Gln、Phe、Glu、Asp、Tyr、Ser、Leu、Val、D-Ile、D-Lys、D-Arg、Dapa或不存在；X9是Phe、Tyr、bhPhe、D-Phe或不存在；和X10是Lys、Phe或不存在；并且其中Y不存在或存在，条件是如果Y存在，Y是具有式IIm的肽：Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12(IIm)SEQIDNO:6其中Y1是Gly、Sarc、Lys、Glu或不存在；Y2是Pro、Ala、Gly或不存在；Y3是Arg、Lys、Pro、Gly、His、Ala或不存在；Y4是Ser、Arg、Glu或不存在；Y5是Lys、Ser、Met、Arg、Ala或不存在；Y6是Gly、Sarc、Glu、Leu、Phe、His或不存在；Y7是Trp、NMe-Trp、Lys、Thr、His、Gly、Ala、Ile、Val或不存在；Y8是Val、Trp、Ala、Asn、Glu或不存在；Y9是Cys；Y10不存在；Y11不存在；和Y12不存在。5.如权利要求4所述的铁调素类似物，其中所述铁调素类似物包含表3中所示的氨基酸序列或结构。6.包含两个铁调素类似物的二聚体，每个铁调素类似物具有式I的结构、式II的结构、式III的结构、式IV的结构、式V的结构、式VI的结构、或表2-4和6-8或10-12中任一个中所示的序列或结构，条件是当所述二聚体包含具有式III、式IV、式V、或式VI的结构的铁调素类似物时，所述两个铁调素类似物通过赖氨酸接头连接。7.如权利要求6所述的二聚体，其中一个或两个铁调素类似物具有式I的结构。8.如权利要求6所述的二聚体，其中一个或两个铁调素类似物具有式II的结构。9.如权利要求6所述的二聚体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中一个或两个铁调素类似物具有式III的结构：R1-X-Y-R2(III)SEQIDNO:7，其中R1是氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-C6烷基、或C1-C20烷酰基，并且包括任何前述的单独的聚乙二醇化形式或任何前述的作为间隔基的聚乙二醇化形式；R2是-NH2或-OH；X是具有式(IIIa)的肽序列：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(IIIa)SEQIDNO:8其中X1是Asp、Glu、Ala、Gly、Thr、Ida、pGlu、bhAsp、D-Asp、Tyr、Leu或不存在；X2是Thr、Ala、Aib、D-Thr、Arg或不存在；X3是His、Lys、Ala或D-His；X4是Phe、Ala、Dpa或bhPhe；X5是Pro、Glu、Ser、Gly、Arg、Lys、Val、Ala、D-Pro、bhPro、Sarc、Abu或不存在；X6是Ile、Cys、Arg、Leu、Lys、His、Glu、D-Ile、D-Arg、D-Cys、Val、Ser或Ala；X7是Cys、Ile、Ala、Leu、Val、Ser、Phe、Dapa、D-Ile或D-Cys；X8是Ile、Lys、Arg、Ala、Gln、Phe、Glu、Asp、Tyr、Ser、Leu、Val、D-Ile、D-Lys、D-Arg或Dapa；X9是Phe、Ala、Ile、Tyr、Lys、Arg、bhPhe或D-Phe；和X10是Lys、Phe或不存在；和Y不存在或存在，并且当存在时，Y是具有式(IIIm)的肽：Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15(IIIm)SEQIDNO:9其中Y1是Gly、Cys、Ala、Phe、Pro、Glu、Lys、D-Pro、Val、Ser或不存在；Y2是Pro、Ala、Cys、Gly或不存在；Y3是Arg、Lys、Pro、Gly、His、Ala、Trp或不存在；Y4是Ser、Arg、Gly、Trp、Ala、His、Tyr或不存在；Y5是Lys、Met、Arg、Ala或不存在；Y6是Gly、Ser、Lys、Ile、Arg、Ala、Pro、Val或不存在；Y7是Trp、Lys、Gly、Ala、Ile、Val或不存在；Y8是Val、Thr、Gly、Cys、Met、Tyr、Ala、Glu、Lys、Asp、Arg或不存在；Y9是Cys、Tyr或不存在；Y10是Met、Lys、Arg、Tyr或不存在；Y11是Arg、Met、Cys、Lys或不存在；Y12是Arg、Lys、Ala或不存在；Y13是Arg、Cys、Lys、Val或不存在；Y14是Arg、Lys、Pro、Cys、Thr或不存在；和Y15是Thr、Arg或不存在；其中，如果式(III)的肽中不存在Y，则X7是Ile；并且其中，所述式(III)的化合物任选...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里·托马斯·伯恩，马克·莱斯利·斯密斯，布莱恩·特洛伊·弗莱德里克，西蒙·文科，
申请(专利权)人：领导医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US