作为用于治疗阿尔茨海默病的BACE1抑制剂的2‑氨基‑3,5‑二氟‑3,6‑二甲基‑6‑苯基‑3,4,5,6‑四氢吡啶制造技术

本发明专利技术涉及根据化学式(I)的化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于治疗阿尔茨海默病的BACE1抑制剂的2-氨基-3,5-二氟-3,6-二甲基-6-苯基-3,4,5,6-四氢吡啶专利
本专利技术提供了充当BACE1抑制剂的化合物。本专利技术的单独方面涉及包括所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗神经变性和认知障碍的用途。
技术介绍
痴呆是临床综合征，其特征在于无法通过正常衰老解释的多个认知区缺陷、功能显著下降和无谵妄。另外，经常存在神经精神症状和病灶性神经发现。基于病因学，将痴呆进一步分类。阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见原因，其次是混合型AD和血管性痴呆、路易体痴呆(DLB)以及额颞叶痴呆。β-淀粉样沉积物和神经原纤维缠结被认为是与AD相关的主要病理性表征，AD由记忆、认知、推理、判断以及定向丧失表征。随着疾病发展，还受影响的是运动、感觉和语言能力，直到出现多种认知功能的整体损害。β-淀粉样沉积物主要是Aβ肽的凝集体，该凝集体进而作为β-成淀粉样途径的一部分是淀粉样前体蛋白(APP)蛋白水解的产物。Aβ肽产生自由一种或多种γ-分泌酶在C-末端和β-分泌酶1(BACE1)在N-末端切割APP，该β-分泌酶1还称为天冬氨酰蛋白酶2。BACE1活性与从APP生成Aβ肽直接相关。研究表明BACE1的抑制妨碍Aβ肽的产生。此外，BACE1与其底物APP共定位于高尔基体和胞吞区室中(威廉M(WillemM)等人，细胞与发育生物学研讨会(Semin.CellDev.Biol)，2009，20，175-182)。小鼠敲除研究已经证实了不存在淀粉样蛋白肽形成，同时这些动物是健康且能育的(大野M(OhnoM)等人，疾病神经生物学(Neurobiol.Dis.)，2007，26，134-145)。过量表达APP的小鼠中BACE1遗传消除已经证实了斑块形成的不存在和认知缺陷的逆转(大野M(OhnoM)等人，神经元(Neuron)；2004，41，27-33)。在散发性AD患者的脑中BACE1水平升高了(汉佩尔(Hampel)和沈(Shen)，临床与实验室研究斯堪的纳维亚杂志(Scand.J.Clin.Lab.Invest.)2009，69，812)。这些汇聚的发现表明，BACE1的抑制可以作为用于治疗AD以及Aβ沉积的减少对其而言有益的障碍的治疗靶标。阿斯利康公司(AstraZeneca)于2012年10月通告了AZD3839的发现，AZD3839是一种用于治疗AD的有效的BACE1抑制剂临床候选物(杰普逊，F.(Jeppsson,F.)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，2012，287，41245-41257)。导致发现AZD3839的努力被进一步描述于吉恩曼，T.(Ginman,T.)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2013，56，4181-4205中。吉恩曼(Ginman)公开物描述了克服与AZD3839的发现与鉴定相联系的问题。这些问题涉及这些化合物的弱的血脑屏障穿透性和P-糖蛋白介导的外排，从而导致缺乏脑暴露。吉恩曼(Ginman)原稿假定脑暴露中的这些差异在很大程度上归因于核心结构并且提供了结构活性关系数据，其中根据核心亚型，将报道的化合物的体外特性给出于四个表中。在表4中，描述了一系列含脒化合物，这些化合物从活性视角被认为是令人感兴趣的。然而，数据暗示含脒核心未展示出有利的血脑屏障穿透曲线。来自豪夫迈·罗氏公司(Hoffmann-LaRoche)和锡耶纳生物技术(SienaBiotech)的研究人员也报道了含脒化合物的发现(沃尔特林，T.J(Woltering,T.J.)等人，生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2013，23，4239-4243)。发现这些化合物(该文章中的化合物17和18)不具有任何体内作用(野生型小鼠脑中没有Aβ40减少)。与吉恩曼(Ginman)等人和沃尔特林，T.J(Woltering,T.J.)等人的教导相反，本专利技术人已经发现了一系列脒化合物，这些脒化合物是脑穿透的。因此，本专利技术涉及具有BACE1抑制活性的新颖化合物、涉及其制备、涉及其医学用途并且涉及包括它们的药物。专利技术概述本专利技术的目的是提供抑制BACE1的化合物。因此，本专利技术涉及具有化学式I的化合物其中Ar选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基，并且其中该Ar任选地被一个或多个选自卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；并且R1是一个或多个氢、卤素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基；或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，本专利技术提供了用于在治疗中使用的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术进一步提供了一种药物组合物，其包含具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。在一个实施例中，本专利技术提供了具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗神经变性或认知障碍的药物中的用途。在一个实施例中，本专利技术提供了在治疗神经变性或认知障碍的方法中使用的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，本专利技术提供了一种治疗神经变性或认知障碍的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐。下文即提供本专利技术的另外的实施例：在一个实施例中，本专利技术的化合物具有化学式Ia或Ib或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，R1是F或H，特别地是F。在一个实施例中，本专利技术的化合物具有化学式Ia，并且R1是F。在一个实施例中，Ar任选地被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C1-C3烷氧基的取代基取代。在一个实施例中，Ar是任选地经取代的苯基。在一个实施例中，Ar是任选地经取代的吡啶基。在一个实施例中，Ar是任选地经取代的嘧啶基。在一个实施例中，Ar是任选地经取代的吡嗪基。在一个实施例中，Ar是任选地经取代的咪唑基。在一个实施例中，Ar是任选地经取代的吡唑基。在一个实施例中，Ar是任选地经取代的噻唑基。在一个实施例中，Ar是任选地经取代的噁唑基。在一个实施例中，Ar是任选地经取代的异噁唑基。在一个实施例中，该化合物选自下组，该组由以下各项组成：N-(3-((2R,3S,5S)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶酰胺，N-(3-((2R,3S,5S)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(3-((2R,3S,5S)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺，N-(3-((2R,3S,5R)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶酰胺，N-(3-((2R,3S,5R)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(3-((2R,3S,5R)-6-氨基-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.10 DK PA201400649;2015.08.07 DK PA201500451.一种具有化学式I的化合物其中Ar选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基，并且其中该Ar任选地被一个或多个选自卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；并且R1是一个或多个氢、卤素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式Ia或Ib或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是F或H。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Ar任选地被一个或多个F、Cl、Br、CN、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C1-C3烷氧基取代。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Ar是任选地经取代的苯基。6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Ar是任选地经取代的吡啶基。7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Ar是任选地经取代的吡嗪基。8.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Ar是任选地经取代的咪唑基。9.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Ar是任选地经取代的吡唑基。10.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Ar是任选地经取代的噁唑基。11.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Ar是任选地经取代的噻唑基。12.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：N-(3-((2R,3S,5S)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟-苯基)-5-氟吡啶酰胺，N-(3-((2R,3S,5S)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟-苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(3-((2R,3S,5S)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟-苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺，N-(3-((2R,3S,5R)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟-苯基)-5-氟吡啶酰胺，N-(3-((2R,3S,5R)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟-苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(3-((2R,3S,5R)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟-苯基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺，N-(3-((2R,3S,5R)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟-苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺，N-(3-((2R,3S,5R)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(甲氧基-d3)吡啶酰胺，N-(3-((2R,3S,5R)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺，N-(3-((2R,3S,5R)-6-氨基-3,5-二氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氢吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺，N-(3-((2R,...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·朱尔，L·塔摩斯，M·马里戈，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK