HSP70调节子以及其制造和使用方法技术

本发明专利技术提供用于调节Hsp70的化合物I和II以及其组合物。在一些实施例中，本发明专利技术提供一种抑制Hsp70活性的方法。在一些实施例中，本发明专利技术提供一种治疗患有或易患对Hsp70抑制起反应的疾病、病症或病状的个体的方法，其包含投与所述个体治疗有效量的所提供化合物。在一些实施例中，本发明专利技术提供一种治疗或预防罹患癌症的个体的癌症的方法，其包含投与有需要的患者治疗有效量的所提供化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HSP70调节子以及其制造和使用方法相关申请案的交叉引用本申请案主张2014年5月13日提交的美国临时专利申请案第61/992,838号的优先权，其整个内容特此以引用的方式并入。
技术介绍
热休克蛋白70(Hsp70)家族成员是在恶性病中具有重大作用的强力蛋白，所述作用如抑制细胞凋亡，诱导对化学疗法的耐受性和调节癌蛋白的稳定性。特定地说，Hsp70表达以若干水平阻断细胞凋亡，并且就这来说，所述伴随蛋白抑制凋亡机构的关键效应子，并且还有助于蛋白酶体介导的细胞凋亡调节蛋白的降解。Hsp70同功异型物对肿瘤形成的贡献主要经由其作为热休克蛋白90(Hsp90)的共伴随蛋白的作用进行，热休克蛋白90是一种已知调控数种激酶和转录因子的转型活性的热休克蛋白。在这个过程中，Hsp70会引发客户蛋白与Hsp90经由称为HSP组织蛋白(HOP)的桥接蛋白结合。这些生物学功能提出将Hsp70作为重要标靶，其抑制或下调可引起大量癌细胞中的显著细胞凋亡以及参与肿瘤形成和癌转移的信号传导路径的抑制。由于这些功能，故Hsp70经常过度表达于癌症中并不意外，其中所述高表达进一步被认为是对化学疗法和其它疗法的耐受性的原因。Hsp70(即Hsp90的共伴随蛋白和抗细胞凋亡分子)在癌症中的这些双重作用表明抑制Hsp70可提供有价值的抗癌策略，如由阻断Hsp70基因表达研究所支持。最近大量工作已致力于发现Hsp70抑制剂，并且不意外地，已报道来自多个化学类别的分子与Hsp70经由多种模式相互作用。这些先前工作集中于直接与ATP竞争，其获得效能但具有有限细胞活性；或集中于别位机构。尽管据报道这些分子经由Hsp70机构引发其作用，但其还可作用于多个其它不相关和迄今未规定的机构。此外，这些分子倾向于由不易控制的SAR阻碍，其中细微变化将引起活性急剧变化。与Hsp90相比，Hsp70已证实为药物的较困难标靶，其可归因于多种原因。不同于Hsp90，并无结合Hsp70的晶体结构可用来引导药物设计的药物样天然产物。此外，Hsp70的核苷酸结合袋比Hsp90的核苷酸结合袋的亲水性大很多，从而需要ATP以更延展的构形与结合袋深处的极性接触结合。由于Hsp70对ADP的高亲和力和ATP的高胞内浓度，故可逆竞争性抑制剂开发起来尤其具有挑战性。尽管Hsp90已证实高度易顺从于键入临床的多种小分子ATP竞争性抑制剂，但迄今为止尚无Hsp70抑制剂进入临床试验。
技术实现思路
本专利技术尤其提供用于调节Hsp70的新颖化合物。在一些实施例中，本专利技术提供一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中每一个变量以单独与组合的方式如本文的类别和亚类中独立地描述。在一些实施例中，本专利技术提供一种式II化合物：或其药学上可接受的盐，其中每一个变量以单独与组合的方式如本文的类别和亚类中独立地描述。在某些实施例中，本专利技术提供一种医药组合物，其包含式I化合物和药学上可接受的载剂。在一些实施例中，本专利技术提供一种医药组合物，其包含式II化合物和药学上可接受的载剂。在一些实施例中，本专利技术提供一种抑制Hsp70活性的方法。在一些实施例中，本专利技术提供一种抑制Hsp70活性的方法，其包含使Hsp70与式I化合物或其组合物接触。在一些实施例中，本专利技术提供一种抑制Hsp70活性的方法，其包含使Hsp70与式II化合物或其组合物接触。在一些实施例中，本专利技术提供一种活化细胞中的卡斯蛋白酶的方法。在一些实施例中，本专利技术提供一种活化细胞中的卡斯蛋白酶的方法，其包含投与细胞式I化合物或其组合物。在一些实施例中，本专利技术提供一种活化细胞中的卡斯蛋白酶的方法，其包含投与细胞式II化合物或其组合物。在一些实施例中，本专利技术提供一种诱导细胞死亡的方法。在一些实施例中，本专利技术提供一种诱导细胞死亡的方法，其包含投与细胞式I化合物或其组合物。在一些实施例中，本专利技术提供一种诱导细胞死亡的方法，其包含投与细胞式II化合物或其组合物。在一些实施例中，本专利技术提供一种诱导细胞凋亡的方法。在一些实施例中，本专利技术提供一种诱导细胞凋亡的方法，其包含投与细胞式I化合物或其组合物。在一些实施例中，本专利技术提供一种诱导细胞凋亡的方法，其包含投与细胞式II化合物或其组合物。在一些实施例中，本专利技术提供一种抑制细胞生长的方法。在一些实施例中，本专利技术提供一种抑制细胞生长的方法，其包含投与细胞式I化合物或其组合物。在一些实施例中，本专利技术提供一种抑制细胞生长的方法，其包含投与细胞式II化合物或其组合物。在一些实施例中，所提供的方法中的细胞耐受Hsp90抑制剂。在一些实施例中，本专利技术提供一种治疗患有或易患对Hsp70抑制起反应的疾病、病症或病状的个体的方法，其包含投与个体治疗有效量的式I化合物或其组合物。在一些实施例中，本专利技术提供一种治疗患有或易患对Hsp70抑制起反应的疾病、病症或病状的个体的方法，其包含投与个体治疗有效量的式II化合物或其组合物。在一些实施例中，本专利技术提供一种治疗或预防罹患癌症的个体的癌症的方法。在一些实施例中，本专利技术提供一种治疗或预防罹患癌症的个体的癌症的方法，其包含投与有需要的患者治疗有效量的式I化合物或其组合物。在一些实施例中，本专利技术提供一种治疗或预防罹患癌症的个体的癌症的方法，其包含投与有需要的患者治疗有效量的式II化合物或其组合物。在一些实施例中，所提供方法中的癌症用Hsp90抑制剂治疗难治愈。附图说明图1.A：Hsp70调控数种抗细胞凋亡蛋白质复合物；作用由化合物32处理恢复。用Hsp70抑制剂化合物32或Hsp90抑制剂PU-H71处理MDA-MB-468三阴性乳癌细胞并且通过蛋白质印迹法(Westernblot)分析蛋白质。B：化合物32在诱导出对PU-H71的耐受性的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞中保留活性。C：PU-H71和化合物32敏感性DLBCL的谱图不重迭。定义下文更详细地描述本专利技术的某些化合物和特定官能团的定义。出于本专利技术的目的，根据元素周期表(PeriodicTableoftheElements),CAS版,物理化学手册(HandbookofChemistryandPhysics),第75版封面内页来鉴别化学元素，并且特定官能团一般如其中所述来定义。另外，有机化学的通用原理以及特定官能部分和反应性描述于“有机化学(OrganicChemistry)”,托马斯索雷尔(ThomasSorrell),大学科学书籍(UniversityScienceBooks),索萨利托(Sausalito):1999中，其全部内容以引用的方式并入本文中。除非另外指定，否则如本文所用的以下定义应适用。如本文所用的术语“脂肪族”或“脂肪族基”意谓完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即无分支链)或分支链、经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不是芳香族的单环烃、双环或多环烃(本文中还称为“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”)，其与分子剩余部分具有单一连接点。除非另外规定，否则脂肪族基含有1-20个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-12个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在其它本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.13 US 61/992,8381.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中：X是-N＝或-CH＝；X1是-N＝或-C(R5)＝；R1是R1a是或C1-6脂肪族基，其任选地经一或多个独立地选自以下的基团取代：-OH、环丙基或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；每一个R1b独立地是氢、C1-4烷基，或两个R1b基团任选地一起形成氧代基；R1c和R1d各自独立地是氢或C1-4烷基；R2是-O-CH2-环A、-NH-CH2-环A或-O-CH2CH2-环A；环A是未经取代的苯基、未经取代的呋喃基、或任选地经RA5取代的吡啶基；RA1各自独立地是卤素、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-OR、-C(O)R、-N3、具有一或两个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5或6元杂环基或杂芳基、或任选地经一或多个卤素取代的C1-4烷基；每一个R独立地是氢或任选地经一或多个卤素取代的C1-4烷基；RA2是-Cl、-Br、-I、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-OR、-C(O)R、-N3、任选地经一或多个卤素取代的C1-4烷基或具有一或两个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5或6元杂环基或杂芳基；n是1到4；RA3是-H或-F；RA4是-F或-OR；RA5是-OR或-N(R)2；R3是-C(O)N(R3a)2、-OR3b、-C(O)H、-C(O)OR或-N(R3c)2；每一个R3a独立地是氢或任选地经一或多个独立地选自卤素或1-吡咯烷基的基团取代的C1烷基；R3b是氢或任选地经一或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤基烷基、氧代基或-N(R)2的基团取代的C1-4烷基；每一个R3c独立地是氢或任选地经一或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤基烷基、氧代基或-N(R)2的基团取代的C1-4烷基；R4是R、卤素或-N(R)2；并且R5是氢、甲基或-N(R)2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-N＝。3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-CH＝。4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NH2。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-N(R3c)2。6.根据权利要求5所述的化合物，其中每一个R3c是氢。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物，其中R4是-CF3。8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物，其中R4是卤素。9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中X1是-C(R5)＝。10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R5是氢。11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物，其中X1是-N＝。12.根据权利要求1所述的化合物，其中是选自表4的基团。13.一种式II化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Y是-S-、-O-或-CR2-；R1是R1a是或C1-6脂肪族基，其任选地经一或多个独立地选自以下的基团取代：-OH、环丙基或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；每一个R1b独立地是氢、C1-4烷基，或两个R1b基团任选地一起形成氧代基；R1c和R1d各自独立地是氢或C1-4烷基；R2是-O-CH2-环A、-NH-CH2-环A或-O-CH2CH2-环A；环A是未经取代的苯基、未经取代的呋喃基、或任选地经RA5取代的吡啶基；RA1各自独立地是卤素、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-OR、-C(O)R、-N3、具有一或两个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5或6元杂环基或杂芳基、或任选地经一或多个卤素取代的C1-4烷基；每一个R独立地是氢或任选地经一或多个卤素取代的C1-4烷基；RA2是-Cl、-Br、-I、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-OR、-C(O)R、...

【专利技术属性】
技术研发人员：加芙列拉·基奥西斯，康彦龙，哈尔迪克·J·帕特尔，毛利克·帕特尔，斯特凡·奥基亚纳，安娜·罗迪纳，托尼·塔尔多内，莉莎·什雷斯塔，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：美国,US