本发明专利技术公开了一种埃索美拉唑钾的制备方法：(1)向干燥的反应釜中投入甲苯，向甲苯中通入氮气至离心结束；(2)投入奥美拉唑硫醚，升温至30～32℃，投入D‑(‑)酒石酸二乙酯26Kg；(3)升温至44～46℃，搅拌30分钟后投入异丙醇钛(Ⅳ)；(4)冷却至31～35℃，投入二异丙基乙胺；(5)保持温度为31～33℃，于30分钟～2小时内滴加过氧化氢异丙苯；(6)在31～33℃保温反应15分钟；QC检查硫化物含量监控反应是否结束(7)反应结束后，搅拌下氢氧化钾的甲醇溶液；(8)冷却至25～30℃并保持1小时；(9)离心，得粗品并进一步精制。
【技术实现步骤摘要】
一种埃索美拉唑钾的制备方法
本专利技术涉及一种埃索美拉唑钾的制备方法，属于制药领域。
技术介绍
埃索美拉唑镁又名左旋奥美拉唑、埃索他拉唑，化学名(S)-(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑镁盐，是已上市药品奥美拉唑的(S)-(-)-型单一对映体的镁盐制剂，由瑞典AstraZeneca公司研发，2004年在我国上市；是一种新型质子泵抑制剂，可抑制H+/K+-ATP酶活性，临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎等消化系统疾病。专利US6369085B1(同族专利WO9854171A)公布的埃索美拉唑镁中间体埃索美拉唑钾的制备方法为：向奥美拉唑硫醚的甲苯溶液中加入水和D-(-)酒石酸二乙酯，升温至50℃，搅拌20分钟，然后加入异丙醇钛(Ⅳ)，在50℃搅拌45分钟；降温至30℃，加入二异丙基乙胺，保持在28～34℃滴加过氧化氢异丙苯，滴加完毕升温至35℃，反应2小时后加入甲醇钾的甲醇溶液，14小时后过滤、洗涤、干燥后得埃索美拉唑钾。收率74％，含量89％。专利CN105418588A公布了一种完全不同的手性体系制备埃索美拉唑钾，即在30～55℃时，将奥美拉唑硫醚、(R)-1,1’-联萘-2,2’-二胺、无机金属盐在丙酮中混合，搅拌0.5～2小时后降温至15～45℃，然后滴入30％过氧化氢进行氧化反应，反应结束后加入氢氧化钾甲醇溶液，得到埃索美拉唑钾。按专利US6369085B1描述的方法制备埃索埃索美拉唑钾，收率和纯度较低，且硫醚易过度氧化成砜、R-对映体较高。本专利技术旨在开发一种收率高、质量优、杂质少的埃索埃索美拉唑钾生产工艺。
技术实现思路
针对现有技术的缺点，本专利技术涉及一种收率高、质量优、杂质少的埃索埃索美拉唑钾生产工艺。一种埃索美拉唑钾的制备方法，其步骤如下：(1)向干燥的反应釜中投入1200L甲苯，向甲苯中通入氮气至离心结束；(2)投入300Kg奥美拉唑硫醚，升温至30～32℃，投入D-(-)酒石酸二乙酯26Kg；(3)升温至44～46℃，搅拌30分钟后投入16Kg异丙醇钛(Ⅳ)；(4)冷却至31～35℃，投入12Kg二异丙基乙胺；(5)保持温度为31～33℃，于30分钟～2小时内滴加180Kg过氧化氢异丙苯；(6)在31～33℃保温反应15分钟；QC检查硫化物含量(限度：不得过5.0％)监控反应是否结束(7)反应结束后，搅拌下氢氧化钾的甲醇溶液(66kg氢氧化钾+300L甲醇)；(8)冷却至25～30℃并保持1小时；(9)离心，得粗品。精制:(10)将所得粗品溶于1000L水中，搅拌使完全溶解，静置30分钟；(11)分离有机相，投入1000L二氯甲烷，用醋酸调节pH值至7.5～8.0；(12)静置30分钟后分离二氯甲烷层，投入100L二氯甲烷，搅拌15分后静置30分钟；(13)分离有机相，投入氢氧化钾的甲醇溶液(46Kg氢氧化钾+120L甲醇)，搅拌10分钟；(14)冷却至20～25℃；(15)转移有机相至反应釜，搅拌15分钟；(16)低于42℃蒸馏除去二氯甲烷(17)投入560L甲醇，搅拌30分钟后缓慢升温至50～55℃，保持15～20分钟；(20)降温至30～35℃，离心、自旋干燥20～30分钟；(19)用40L甲醇洗涤，自旋干燥20～30分钟；收率：87％～90％。纯度≥95.0％，R-对映体≤1.5％。本专利技术的优点：本专利技术的工艺简单好操作，成本低，效果好：产品收率较高，纯度较高，R-对映体少，操作简单，利于商业化生产。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例，所述实施例仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。本专利技术的具体实施例如以下说明。实施例1一种埃索美拉唑钾的制备方法，其步骤如下：(1)向干燥的反应釜中投入1200L甲苯，向甲苯中通入氮气至离心结束；(2)投入300Kg奥美拉唑硫醚，升温至30～32℃，投入D-(-)酒石酸二乙酯26Kg；(3)升温至44～46℃，搅拌30分钟后投入16Kg异丙醇钛(Ⅳ)；(4)冷却至31～35℃，投入12Kg二异丙基乙胺；(5)保持温度为31～33℃，于30分钟～2小时内滴加180Kg过氧化氢异丙苯；(6)在31～33℃保温反应15分钟；QC检查硫化物含量(限度：不得过5.0％)监控反应是否结束(7)反应结束后，搅拌下氢氧化钾的甲醇溶液(66kg氢氧化钾+300L甲醇)；(8)冷却至25～30℃并保持1小时；(9)离心，得粗品。精制:(10)将所得粗品溶于1000L水中，搅拌使完全溶解，静置30分钟；(11)分离有机相，投入1000L二氯甲烷，用醋酸调节pH值至7.5～8.0；(12)静置30分钟后分离二氯甲烷层，投入100L二氯甲烷，搅拌15分后静置30分钟；(13)分离有机相，投入氢氧化钾的甲醇溶液(46Kg氢氧化钾+120L甲醇)，搅拌10分钟；(14)冷却至20～25℃；(15)转移有机相至反应釜，搅拌15分钟；(16)低于42℃蒸馏除去二氯甲烷(17)投入560L甲醇，搅拌30分钟后缓慢升温至50～55℃，保持15～20分钟；(18)降温至30～35℃，离心、自旋干燥20～30分钟；(19)用40L甲醇洗涤，自旋干燥20～30分钟；收率：87％～90％。纯度≥95.0％，R-对映体≤1.5％。实施例2一种埃索美拉唑钾的制备方法，其步骤如下：(1)向干燥的反应釜中投入1200L甲苯，向甲苯中通入氮气至离心结束；(2)投入300Kg奥美拉唑硫醚，升温至30～32℃，投入D-(-)酒石酸二乙酯26Kg；(3)升温至44～46℃，搅拌30分钟后投入16Kg异丙醇钛(Ⅳ)；(4)冷却至31～35℃，投入12Kg二异丙基乙胺；(5)保持温度为31～33℃，于30分钟～2小时内滴加180Kg过氧化氢异丙苯；(6)在31～33℃保温反应15分钟；QC检查硫化物含量(限度：不得过5.0％)监控反应是否结束(7)反应结束后，搅拌下氢氧化钾的甲醇溶液(66kg氢氧化钾+300L甲醇)；(8)冷却至25～30℃并保持1小时；(9)离心，得粗品。精制:(10)将所得粗品溶于1000L水中，搅拌使完全溶解，静置30分钟；(11)分离有机相，投入1000L二氯甲烷，用醋酸调节pH值至7.5～8.0；(12)静置30分钟后分离二氯甲烷层，投入100L二氯甲烷，搅拌15分后静置30分钟；(13)分离有机相，投入氢氧化钾的甲醇溶液(46Kg氢氧化钾+120L甲醇)，搅拌10分钟；(14)冷却至20～25℃；(15)转移有机相至反应釜，搅拌15分钟；(16)低于42℃蒸馏除去二氯甲烷(17)投入560L甲醇，搅拌30分钟后缓慢升温至50～55℃，保持15～20分钟；(18)降温至30～35℃，离心、自旋干燥20～30分钟；(19)用40L甲醇洗涤，自旋干燥20～30分钟；收率：87％～90％。纯度≥95.0％，R-对映体≤1.5％。实施例3：一种埃索美拉唑钾的制备方法，其步骤如下：(1)向干燥的反应釜中投入1200L甲苯，向甲苯中通入氮气至离心结束；(2)投入300Kg奥美拉唑硫醚，升温至30～32℃，投入D-(-)酒石酸二乙酯26Kg；(3)升温至44～46℃，搅拌30分钟后本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种埃索美拉唑钾的制备方法，其步骤如下：(1)向干燥的反应釜中投入甲苯，向甲苯中通入氮气至离心结束；(2)投入奥美拉唑硫醚，升温至30～32℃，投入D‑(‑)酒石酸二乙酯26Kg；(3)升温至44～46℃，搅拌30分钟后投入异丙醇钛(Ⅳ)；(4)冷却至31～35℃，投入二异丙基乙胺；(5)保持温度为31～33℃，于30分钟～2小时内滴加过氧化氢异丙苯；(6)在31～33℃保温反应15分钟；QC检查硫化物含量监控反应是否结束(7)反应结束后，搅拌下氢氧化钾的甲醇溶液；(8)冷却至25～30℃并保持1小时；(9)离心，得粗品；精制:(10)将所得粗品溶于水中，搅拌使完全溶解，静置30分钟；(11)分离有机相，投入二氯甲烷，用醋酸调节pH值至7.5～8.0；(12)静置30分钟后分离二氯甲烷层，投入二氯甲烷，搅拌15分后静置30分钟；(13)分离有机相，投入氢氧化钾的甲醇溶液，搅拌10分钟；(14)冷却至20～25℃；(15)转移有机相至反应釜，搅拌15分钟；(16)低于42℃蒸馏除去二氯甲烷(17)投入甲醇，搅拌30分钟后缓慢升温至50～55℃，保持15～20分钟；(18)降温至30～35℃，离心、自旋干燥20～30分钟；(19)用甲醇洗涤，自旋干燥20～30分钟。...
【技术特征摘要】
1.一种埃索美拉唑钾的制备方法，其步骤如下：(1)向干燥的反应釜中投入甲苯，向甲苯中通入氮气至离心结束；(2)投入奥美拉唑硫醚，升温至30～32℃，投入D-(-)酒石酸二乙酯26Kg；(3)升温至44～46℃，搅拌30分钟后投入异丙醇钛(Ⅳ)；(4)冷却至31～35℃，投入二异丙基乙胺；(5)保持温度为31～33℃，于30分钟～2小时内滴加过氧化氢异丙苯；(6)在31～33℃保温反应15分钟；QC检查硫化物含量监控反应是否结束(7)反应结束后，搅拌下氢氧化钾的甲醇溶液；(8)冷却至25～30℃并保持1小时；(9)离心，得粗品；精制:(10)将所得粗品溶于水中，搅拌使完全溶解，静置30分钟；(11)分离有机相，投入二氯甲烷，用醋酸调节pH值至7.5～8.0；(12)静置30分钟后分离二氯甲烷层，投入二氯甲烷，搅拌15分后静置30分钟；(13)分离有机相，投入氢氧化钾的甲醇溶液，搅拌10分钟；(14)冷却至20～25℃；(15)转移有机相至反应釜，搅拌15分钟；(16)低于42℃蒸馏除去二氯甲烷(17)投入甲醇，搅拌30分钟后缓慢升温至50～55℃，保持15～20分钟；(18)降温至30～35℃，离心、自旋干燥20～30分钟；(19)用甲醇洗涤，自旋干燥20～30分钟。2.权利要求1所述的方法，其特征在于：一种埃索美拉唑钾的制备方法，其步骤如下：步骤(7)中氢氧化钾的甲醇溶液为：66kg氢氧化钾+300L甲醇。3.权利要求1或2所...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘朝霞，刘敏钊，彭志红，郑云丽，徐艳梅，朱晓娟，王进，陈良强，
申请(专利权)人：上海华源医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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