一种治疗消化性溃疡的药物化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种治疗消化性溃疡的药物化合物及其制备方法，具体地，本发明专利技术公开了一种富马酸沃诺拉赞一水合物及其制备方法。本发明专利技术提供的富马酸沃诺拉赞一水合物纯度高、稳定性好，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在3.21°、5.62°、6.53°、9.12°、14.43°、15.53°、18.61°、21.72°、24.61°和27.71°处显示有特征衍射峰，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同，经实验惊喜地发现本发明专利技术得到的富马酸沃诺拉赞一水合物溶解性显著提高。本发明专利技术还公开了富马酸沃诺拉赞一水合物的制备方法，该制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产。本发明专利技术的富马酸沃诺拉赞一水合物制成的组合物片剂溶出度及稳定性显著提高，非常适合临床应用。

Pharmaceutical compound for treating peptic ulcer and preparation method thereof

The invention belongs to the technical field of medicine, and discloses a drug compound and a preparation method for treating peptic ulcer, specifically, the invention discloses a Wonuola fumarate like hydrate and preparation method thereof. The invention provides a Wonuola fumaric acid with high purity, good hydrate stability, X ray powder diffraction pattern in terms of the 2 theta + 0.2 degrees of diffraction angle has the characteristic diffraction peak at 3.21 degrees, 5.62 degrees, 6.53 degrees, 9.12 degrees, 14.43 degrees, 15.53 degrees, 18.61 degrees, 21.72 degrees, 24.61 degrees and 27.71 degree shows that the spectrum is shown in Figure 1 using the X X-ray powder diffraction Cu K ray measurement, completely different from the existing technology, the surprise, the Wonuola like hydrate solubility of fumaric acid significantly increased. The invention also discloses a preparation method of fumaric acid Wonuola like hydrate, the preparation method is simple and easy operation, mild reaction conditions, suitable for mass production. The invention of the Wonuola like tablet a fumaric acid hydrate made of dissolution and stability significantly improved, it is suitable for clinical application.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗消化性溃疡的药物化合物及其制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种治疗消化性溃疡的药物化合物及其制备方法，具体涉及一种富马酸沃诺拉赞一水合物及其制备方法。
技术介绍
富马酸沃诺拉赞，化学名为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，其分子式是：C17H16FN3O2S·C4H4O4，分子量：461.46，化学结构如式I所示。富马酸沃诺拉赞是一种新型的质子泵抑制剂，可用作酸分泌抑制剂、肿瘤病或自身免疫性疾病的治疗药物。奥美拉唑等作为质子泵抑制剂能有效抑制胃酸分泌，但在酸性条件下的不稳定性以及因代谢酶多态性和药物相互作用引起的效果分散，富马酸沃诺拉赞在酸性条件下稳定性优异，以对消化性溃疡、反流性食管炎等显示出更优异的治疗效果。一个原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。专利CN105315258A公开了富马酸沃诺拉赞新的晶型A，B以及适合工业化生产的制备方法，本专利技术制备晶型制备工艺简单，稳定性好，符合药用要求。晶型A其制备方法为：将富马酸沃诺拉赞游离碱溶解于乙酸乙酯中，加入富马酸甲醇溶液，室温搅拌反应，过滤，滤饼烘干后得到富马酸沃诺拉赞A晶型，晶型A在15.290、20.403、20.704、21.572、25.182、25.559处有特征衍射峰，差热扫描量热图谱在204.8℃有吸收峰。晶型B其制备方法为：将富马酸沃诺拉赞A晶型溶解于C1～C4的烷基醇的水溶液或C4以下的酮类水溶液中，加热搅拌溶解，搅拌放冷；过滤，滤饼烘干后得到富马酸沃诺拉赞B晶型，晶型B在12.253、13.559、15.259、16.889、17.422、20.399、20.764、22.478、25.198、28.077处有特征衍射峰。差热扫描量热图谱在209.0℃有吸收峰。经检测两种晶型均为无水化合物。CN106478597A公开了一种富马酸沃诺拉赞单晶及其制备方法和用途，本专利技术富马酸沃诺拉赞易于与其他杂质分离，得到的富马酸沃诺拉赞单晶形态良好，HPLC纯度可高达99.5％以上，并且该方法的重现性非常好。此外，利用本专利技术的方法制备得到的富马酸沃诺拉赞单晶，易于通过单晶的X射线衍射分析确定产品的绝对结构，进而，应用时能够保证含有富马酸沃诺拉赞单晶的药物的准确性。此单晶的制备方法为：向富马酸沃诺拉赞粗品中加入结晶溶剂甲醇和水(0.25-4:1，优选为1:1)；以及在预定温度(20-30摄氏度)下，缓慢挥发结晶溶剂，并进行培养5-10天，以便得到结晶产品，所述结晶产品构成所述富马酸沃诺拉赞单晶。本专利技术单晶在衍射角2θ＝11.4，12.3，13.5，15.1，15.3，16.9，18.6，20.4，20.7，22.4和25.1处有特征峰。经检测为无水化合物。CN106317020A公开了一种富马酸沃诺拉赞晶型α及其制备方法，该晶型纯度高，并具有良好的化学稳定性和晶型稳定性，易于规模化制备，操作简单，成本低，具有广阔的应用前景。晶型α的制备方法为：将富马酸沃诺拉赞粗品加入乙二醇单甲醚中，加热60℃～回流溶解，然后加入纯化水，室温搅拌反应1～2小时，过滤，纯化水洗涤滤饼，晾干，得到富马酸沃诺拉赞晶型α。经差示扫描量热分析(DSC)测定，本专利技术的富马酸沃诺拉赞晶型α，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)在8.6±0.2°，10.2±0.2°，12.7±0.2°，17.4±0.2°，18.1±0.2°，19.6±0.2°，20.3±0.2°，23.2±0.2°，24.5±0.2°，27.8±0.2°处有衍射峰；其DSC图谱在166～204℃范围内出现吸热峰；优选地，其DSC图谱的吸热峰的峰值出现在194±2℃处。经检测为无水化合物。CN106478601A公开了一种富马酸沃诺拉赞新晶型，其制备方法以乙酸乙酯、甲醇、纯化水为混合结晶溶剂，获得了富马酸沃诺拉赞新的晶型。其粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2θ为12.18±0.5、13.43±0.5、22.35±0.5、37.06±0.5、38.25±0.5处有特征峰。本专利技术所述的新晶型稳定性良好，能有效避免药物杂质的增加，降低了储存带来的高成本，为产品的安全性和确保临床疗效带来了有效保障。经检测为无水化合物。CN104327051A公开了一种吡咯衍生物的富马酸盐的结晶形式，结晶形式A纯度高，稳定性好，适合制剂工艺过程和长期储存，在工业生产上也具有优越性。其制备方法为：1)将1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3基]-N-甲基甲胺单富马酸盐，或者将1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3基]-N-甲基甲胺和富马酸分别加热溶解于适量的有机溶剂中，冷却、析晶，所述有机溶剂选自碳原子数小于等于3的醇类、酮类、酯类的任意一种或几种的混合溶剂；或者它们与水的混合溶剂；所述的有机溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、叔戊醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。2)过滤结晶并洗涤，干燥。其中在约5.1(17.3)，10.1(8.7)，11.4(7.7)，11.5(7.6)，12.2(7.3)，13.4(6.6)，13.9(6.4)，15.2(5.8)，16.1(5.5)，16.6(5.3)，16.9(5.3)17.3(5.1)，17.8(5.0)，18.5(4.8)，19.1(4.7)，20.0(4.4)，20.3(4.4)，20.6(4.3)，21.0(4.2)，21.5(4.1)，22.4(4.0)，23.0(3.9)，23.5(3.8)，24.3(3.7)，25.1(3.5)，25.5(3.5)26.0(3.4)，26.7(3.3)，27.6(3.2)，27.9(3.2)，28.8(3.1)，29.1(3.1)，和29.9(3.0)处有特征峰。其熔点约为203℃。经检测为无水化合物。富马酸沃诺拉赞在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺条件，则其分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，富马酸沃诺拉赞多晶型的变化会改变其性质，质量和药效。因此，富马酸沃诺拉赞的稳定结晶，对于进一步研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。富马酸沃诺拉赞属于难溶性药物，在制剂中一般以固体形式应用，其制剂的生物利用度好坏直接影响其疗效，且其对光照较敏感，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。另外，药物中存在的杂质对产品的质量影响较大，因而恰当的除杂方法十分必要。由于富马酸沃诺拉赞中难除杂质较多，而现有技术并未本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗消化性溃疡的药物化合物，其特征在于，所述的化合物为富马酸沃诺拉赞一水合物，其分子式为：C17H16FN3O2S·C4H4O4·H2O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在3.21°、5.62°、6.53°、9.12°、14.43°、15.53°、18.61°、21.72°、24.61°和27.71°处显示有特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种治疗消化性溃疡的药物化合物，其特征在于，所述的化合物为富马酸沃诺拉赞一水合物，其分子式为：C17H16FN3O2S·C4H4O4·H2O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.21°、5.62°、6.53°、9.12°、14.43°、15.53°、18.61°、21.72°、24.61°和27.71°处显示有特征衍射峰。2.如权利要求1所述的一种治疗消化性溃疡的药物化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。3.如权利要求1或2所述的一种治疗消化性溃疡的药物化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)取富马酸沃诺拉赞粗品，加入四甲基乙二胺/水的混合溶液，搅拌溶解1-2min，活性炭脱色，抽滤；(2)将步骤(1)滤液降至-2℃，滴加预冷的四甲基乙二胺，继续降温析晶；(3)保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末。4.如权利要求3所述的一种治疗消化性溃疡的药物化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的四甲基乙二胺/水混合溶液中，四甲基乙二胺与水的体积比为25:1.0～1.2；步骤(1)所述富马酸沃诺拉赞粗品与混合溶液的质量体积比为1g:5ml～7ml；所述的搅拌速度为30-50转/分钟。5.如权利要求4所述的一种治疗消化性溃疡的药物化合物的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：王绪飞，赵桂增，黄小为，王向锋，
申请(专利权)人：刘德鹏，
类型：发明
国别省市：山东,37