一种取代二芳基烟酰胺类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种取代二芳基烟酰胺类衍生物及其制备方法与应用。如通式Ⅰ所示的取代二芳基烟酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐，本发明专利技术还提供通式Ⅰ化合物的制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。

Substituted two aryl nicotinamide derivatives and preparation method and application thereof

The invention relates to a substituted two aryl nicotinamide derivative, a preparation method and an application thereof. Replace the two aryl nicotinamide derivatives and their pharmaceutically acceptable salts such as formula I, the invention also provides a preparation method of compounds of the general formula and a composition containing one or more such compounds in the preparation of the treatment and prevention of human immunodeficiency virus (HIV) infection in drug application.

【技术实现步骤摘要】
一种取代二芳基烟酰胺类衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种取代二芳基烟酰胺类衍生物及其制备方法与制药用途，属于医药

技术介绍
人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是造成艾滋病(AIDS)的主要病原体。自1981年发现以来，艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然目前高效抗逆转录疗法(HAART)的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破，但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用，新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶(RT)在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-1RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂(NNRTI)具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的产生及蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。在几十类具有不同结构骨架的NNRTIs中，二芳基嘧啶类(DAPYs)衍生物是一类高效、高选择性、抗耐药性较好的新型NNRTIs。迄今为止已经有两个此类化合物依曲韦林(Etravirine)和利匹韦林(Rilpivirine)成功上市，是新一代NNRTIs的典型代表。然而，随着长期给药，针对此类化合物的抗耐药毒株也不断出现，特别是具有E138K突变的病毒株。在使用含有最近上市的NNRTI利匹韦林的治疗方案失效的病人中，它的出现频率最高；在使用另一个此类药物依曲韦林的病人中，E138K也是出现最早的耐药株；并且，含有此突变的病毒对于第一代NNRTI，如奈韦拉平和依法韦仑等药物也具有广泛的耐药性。另一方面，由于不佳的药物代谢动力学性质和用药所产生的副作用，也限制了二芳基嘧啶类非核苷类逆转录酶抑制剂的临床应用。因此，以DAPYs类化合物为先导，进行广泛的结构修饰，对发现高效广谱、生物利用度好且具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供了一种取代二芳基烟酰胺类衍生物，本专利技术还提供该类衍生物的制备方法和应用。本专利技术的技术方案如下：1、取代二芳基烟酰胺类衍生物一种取代二芳基烟酰胺类衍生物，具有通式Ⅰ所示的结构：其中，R1、R4各自独立为：H、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-4)链烯基、卤素、CF3、OCF3、OR1、NO2、CN、CH＝CHCN、CH2CH2CN、SO2NR1R2、C(O)NR1R2或NR1R2，其中R1和R2各自独立是H或(C1-2)烷基；R2、R3各自独立为：H、(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OR1、NO2、CN或NR1R2，其中R1和R2各自独立是H或(C1-2)烷基；Y为O、NH或S；X1、X2、X3各自独立地为N或CH；W为Ar或Z；其中，Ar为苯基、苯基甲基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的5-或6-元碳环、稠合的苯基-(不饱和的或饱和的5-或6-元碳环)甲基、或稠合的苯基-5-或6-元芳杂环；所述的苯基、苯基甲基、芳杂环、稠合的苯基-碳环、稠合的苯基-(碳环)甲基或稠合的苯基-芳杂环各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基、(C2-4)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、SO2NR1R2、SO2-(C1-4)烷基、C(O)NR1R2、C(O)OR1、NR1R2、吗啉或1-吡咯基，其中R1和R2各自独立是H或(C1-2)烷基；其中所述取代基是空间相容的；Z为CH2C(O)OR3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SO2NR3R4、C(O)R5、SO2R5，(C1-4)烷基；其中所述(C1-4)烷基被1至3个独立选自下列的取代基所取代：卤素、CF3、OCF3、OR1、NO2、CN、NR1R2；上述R1、R2、R3和R4各自独立是H或(C1-2)烷基，R5为吗啉或1-吡咯基。根据本专利技术优选的，取代二芳基烟酰胺类衍生物，具有通式ⅠA所示的结构，通式ⅠA化合物结构与通式Ⅰ相同，但其中，R1、R4各自独立为：H、(C1-4)烷基、(C2-4)链烯基、卤素、CF3、OCF3、OR1、NO2、CN、CH＝CHCN、CH2CH2CN、SO2NR1R2、C(O)NR1R2或NR1R2，其中R1和R2各自独立是H或(C1-2)烷基；R2、R3各自独立为：H、(C1-2)烷基、卤素、CF3、OCF3、OR1、NO2、CN、NR1R2，其中R1和R2各自独立是H或(C1-2)烷基；Y为O、NH或S；X1、X2、X3各自独立地为N或CH；W为Ar或Z；其中，Ar为苯基、5-或6-元芳杂环；所述的苯基、芳杂环各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：(C1-2)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、NR1R2、SO2NR1R2、C(O)NR1R2、C(O)OR1，其中R1和R2各自独立是H或(C1-2)烷基；其中所述取代基是空间相容的；Z为CH2C(O)OR3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SO2NR3R4、C(O)R5、SO2R5，(C1-4)烷基；其中所述(C1-4)烷基被1至3个独立选自下列的取代基所取代：卤素、CF3、OCF3、OR1、NO2、CN、NR1R2；上述R1、R2、R3和R4各自独立是H或(C1-2)烷基，R5为吗啉或1-吡咯基，且是空间相容的。根据本专利技术进一步优选的，本专利技术通式ⅠA化合物具有如下通式Ⅰa所示的结构，其中，R1、R4各自独立为：H、(C1-2)烷基、(C2-3)链烯基、卤素、CN、CH＝CHCN或CH2CH2CN；R2、R3各自独立为：H、(C1-2)烷基、卤素或CF3；Y为O、NH或S；W为Ar或Z；其中，Ar为苯基；所述的苯基各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：(C1-2)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2；其中所述取代基是空间相容的；Z为CH2C(O)OR3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、C(O)R5、(C1-4)烷基；其中所述(C1-4)烷基被1至3个独立选自下列的取代基所取代：卤素、CF3、OCF3、OR1、NO2、CN、NR1R2；上述R1、R2、R3和R4各自独立是H或(C1-2)烷基，R5为吗啉或1-吡咯基，且是空间相容的。更为优选的，本专利技术通式Ⅰa化合物是具有下列结构的化合物之一：术语解释本专利技术中所采用的术语“(C1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，意指分别包含1至4个碳原子的脂肪族直链或支链烷基。这里的烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、1-甲基乙基(iPr)、丁基(Bu)、2-甲基丙基(iBu)和1,1-二甲基乙基(tBu)。其他烷基相关描述如“(C1-2)烷基”随着C原子数量变化，以此类推。括号中的为通用缩写。本专利技术中所采用的术语“O-(C1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含1至4个碳原子的烷氧基，并包括甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)、丙氧基(OPr)、1-甲基乙氧基(OiPr)、丁氧基(OB本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种取代二芳基烟酰胺类衍生物，其特征在于，具有通式Ⅰ所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种取代二芳基烟酰胺类衍生物，其特征在于，具有通式Ⅰ所示的结构：其中，R1、R4各自独立为：H、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-4)链烯基、卤素、CF3、OCF3、OR1、NO2、CN、CH＝CHCN、CH2CH2CN、SO2NR1R2、C(O)NR1R2或NR1R2，其中R1和R2各自独立是H或(C1-2)烷基；R2、R3各自独立为：H、(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OR1、NO2、CN或NR1R2，其中R1和R2各自独立是H或(C1-2)烷基；Y为O、NH或S；X1、X2、X3各自独立地为N或CH；W为Ar或Z；其中，Ar为苯基、苯基甲基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的5-或6-元碳环、稠合的苯基-(不饱和的或饱和的5-或6-元碳环)甲基、或稠合的苯基-5-或6-元芳杂环；所述的苯基、苯基甲基、芳杂环、稠合的苯基-碳环、稠合的苯基-(碳环)甲基或稠合的苯基-芳杂环各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基、(C2-4)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、SO2NR1R2、SO2-(C1-4)烷基、C(O)NR1R2、C(O)OR1、NR1R2、吗啉或1-吡咯基，其中R1和R2各自独立是H或(C1-2)烷基；其中所述取代基是空间相容的；Z为CH2C(O)OR3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SO2NR3R4、C(O)R5、SO2R5，(C1-4)烷基；其中所述(C1-4)烷基被1至3个独立选自下列的取代基所取代：卤素、CF3、OCF3、OR1、NO2、CN、NR1R2；上述R1、R2、R3和R4各自独立是H或(C1-2)烷基，R5为吗啉或1-吡咯基。2.如权利要求1所述的取代二芳基烟酰胺类衍生物，其特征在于，具有通式ⅠA所示的结构，通式ⅠA化合物结构与通式Ⅰ相同，但其中，R1、R4各自独立为：H、(C1-4)烷基、(C2-4)链烯基、卤素、CF3、OCF3、OR1、NO2、CN、CH＝CHCN、CH2CH2CN、SO2NR1R2、C(O)NR1R2或NR1R2，其中R1和R2各自独立是H或(C1-2)烷基；R2、R3各自独立为：H、(C1-2)烷基、卤素、CF3、OCF3、OR1、NO2、CN、NR1R2，其中R1和R2各自独立是H或(C1-2)烷基；Y为O、NH或S；X1、X2、X3各自独立地为N或CH；W为Ar或Z；其中，Ar为苯基、5-或6-元芳杂环；所述的苯基、芳杂环各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：(C1-2)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、NR1R2、SO2NR1R2、C(O)NR1R2、C(O)OR1，其中R1和R2各自独立是H或(C1-2)烷基；其中所述取代基是空间相容的；Z为CH2C(O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，田野，刘照强，展鹏，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37