用作PDE4抑制剂的烟酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的烟酰胺衍生物以及这些衍生物的制备方法、用于其制备的中间体、包含其的组合物以及其用途。根据本发明专利技术的烟酰胺衍生物为磷酸二酯酶－４抑制剂并可用于多种疾病、紊乱以及病症，特别是炎性、过敏性、呼吸性疾病、紊乱以及病症，还包括创伤的治疗。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及下列通式的烟酰胺衍生物 其中R1、R2、R3、R4、X、Y和Z具有如下所示的含义，以及制备这些衍生物的方法、用于制备这些衍生物的中间体、含有该衍生物的组合物和该衍生物的用途。3′，5′-环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)包括一大类分成至少11种不同族的酶，它们在结构、生物化学和药理学上彼此不同。每个家族中的酶通常称作同工酶或同功酶。总共多于十五种基因产物被包括在此类中，并且进一步的多样化来自那些基因产物的不同剪接和翻译后加工。本专利技术主要涉及PDE的第四族的四种基因产物，即PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。这些酶统称作PDE4同工酶家族的亚型或亚类。PDE4其特征在于选择性的、高亲和水解降解第二信使环状核苷酸，腺苷3′，5′-环状单磷酸盐(cAMP)，并且对咯利普兰的抑制敏感。近些年已发现了大量PDE4s的选择性的抑制剂，以及由于对多种疾病模型显示出抑制作用而产生的有益的药理学效果(见例如，Torphy等，Environ.Health Perspect.，1994，102 Suppl.10，p.79-84Duplantier等，J.Med.Chem.，1996本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）的化合物：＊＊＊（１）其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］每个独立地选自氢原子、卤素、氰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，Ｘ为－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＨ－，Ｒ↓［ ３］选自下列基团：（ａ）苯基、萘基、杂芳基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基，每个任选地被１－３个选自下列基团的取代基所取代：卤素、氰基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［４］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）硫代烷基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2002-2-11 0203196.1;GB 2002-9-10 0220999.7;GB 21.通式(1)的化合物 其中R1和R2每个独立地选自氢原子、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，X为-O-、-S-或-NH-，R3选自下列基团(a)苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基，每个任选地被1-3个选自下列基团的取代基所取代卤素、氰基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)硫代烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4)烷基)、羟基、-O-C(＝O)(C1-C4)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烷氧基，或(b)与下面结构(1.1)至(1.4)之一相符合的二环基团 其中符号″*″代表每个部分式(1.1)至(1.4)与式(1)的其余部分的相连点，Y选自部分式(1.5)至(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5选自(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被一至三个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、羧酸(-COOH)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和-C(＝O)NH2，Z选自部分式(1.9)-(1.15) 其中符号″*″代表每个部分式(1.9)至(1.15)与式(1)的其余部分Y的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.9)至(1.15)与式(1)的其余部分R4的相连点，或者可选择地Y-Z一起代表式(1.16)基团 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，并且R4选自(a)苯基、萘基杂芳基和(C3-C8)环烷基，每个任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基所取代羧酸(-COOH)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-COOH、-(C1-C4)烷基-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、卤素、氰基、-C(＝O)NH2、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)卤代烷基、羟基和羟基(C1-C4)烷基，或(b)任选被1或2个独立地选自下列基团的取代基所取代的(C1-C6)烷基羟基、羧酸、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、苯基、萘基、杂芳基或(C3-C8)环烷基，其中所述苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基每个任选地被1-3个取代基所取代，每个取代基独立地选自羧酸(-COOH)、C(＝O)O(C1-C4)烷基、卤素、氰基、-C(＝O)NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基和羟基(C1-C4)烷基，或若合适，它们可药用盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物、多晶型物、同位素变化和其代谢产物，条件是1)当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的一个取代基所取代，Y为部分式(1.5)或(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5选自(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或羟基所取代，并且Z为-C(＝O)-，那么R4不能为a)任选被(C1-C3)烷基取代的(C3-C8)环烷基，b)苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，或c)任选被羟基、或苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，2)并且当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的一个取代基所取代，Y-Z代表部分式(1.16) 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，那么R4不能为a)(C3-C8)环烷基或b)任选被苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，3)并且当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被1或2个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，并且Y代表部分式(1.6) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，Z为-C(＝O)-，那么R4不能为任选被羟基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基。2.权利要求1的化合物，其中R1和R2每个独立地选自氢原子、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，X为-O-，R3选自(a)任选地被1-3个取代基所取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)硫代烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4)烷基)、羟基、-O-C(＝O)(C1-C4)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烷氧基，或(b)与下面结构(1.1)至(1.4)之一相符合的二环基团 其中符号″*″代表每个部分式(1.1)至(1.4)与式(1)的其余部分的相连点，Y选自部分式(1.5)至(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5选自(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被一至三个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、羧酸、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和C(＝O)NH2，Z选自部分式(1.9)-(1.11)以及(1.15) 其中符号″*″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分Y的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分R4的相连点，或者可选择地Y-Z一起代表式(1.16)基团 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，并且R4选自(a)苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基，每个任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基所取代羧酸(-COOH)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-COOH、(C1-C4)烷基-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、卤素、氰基、-C(＝O)NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基和羟基(C1-C4)烷基，或(b)任选被1或2个独立地选自下列基团的取代基所取代的(C1-C6)烷基羟基、羧酸、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、苯基、萘基、杂芳基或(C3-C8)环烷基，其中所述苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基每个任选地被1-3个取代基所取代，每个取代基独立地选自羧酸、C(＝O)O(C1-C4)烷基、卤素、氰基、-C(＝O)NH2、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基和羟基(C1-C4)烷基，或若合适，它们可药用盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物、多晶型物、同位素变化和其代谢产物，条件是1)当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的一个取代基所取代，Y为部分式(1.5)或(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5选自(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或羟基所取代，并且Z为-C(＝O)-，那么R4不能为a)任选被(C1-C3)烷基取代的(C3-C8)环烷基，b)苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，或c)任选被羟基、或苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，2)并且当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的一个取代基所取代，Y-Z代表部分式(1.16) 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，那么R4不能为a)(C3-C8)环烷基或b)任选被苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，3)并且当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被1或2个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，并且Y代表部分式(1.6) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，Z为-C(＝O)-，那么R4不能为任选被羟基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基。3.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2每个独立地选自氢原子和卤素，X为-O-，R3选自(a)任选地被1或2个取代基所取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基和(C1-C4)硫代烷基或(b)与下面结构(1.1)、(1.3)或(1.4)之一相符合的二环基团 其中符号″*″代表每个部分式(1.1)、(1.3)或(1.4)与式(1)的其余部分的相连点，Y选自部分式(1.5)至(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5是苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被一至三个取代基所取代，每个取代基独立地选自羟基、羧酸、-C(＝O)O(C1-C4)烷基和羟基(C1-C4)烷基，Z选自部分式(1.9)至(1.11)和(1.15) 其中符号″*″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分Y的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分R4的相连点，或者可选择地Y-Z一起代表式(1.16)基团 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，并且R4选自(a)苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基，每个任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基所取代羧酸(-COOH)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-COOH、(C1-C4)烷基-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基和羟基，或(b)任选被1或2个独立地选自下列基团的取代基所取代的(C1-C6)烷基羟基、羧酸、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、苯基、萘基、杂芳基或(C3-C8)环烷基，其中所述苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基每个任选地被1-3个取代基所取代，每个取代基独立地选自羧酸(-COOH)、C(＝O)O(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基和羟基，或若合适，它们可药用盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物、多晶型物、同位素变化和其代谢产物，条件是1)当下列情况时R1选自氢原子和卤素，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素和(C1-C3)烷基中的一个取代基所取代，Y为部分式(1.5)或(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5是苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被羟基所取代，并且Z为-C(＝O)-，那么R4不能为a)任选被(C1-C3)烷基取代的(C3-C8)环烷基，b)苯基或含有1-3个独立地选自 N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(...

【专利技术属性】
技术研发人员：西蒙贝利，伊丽莎白CL高蒂尔，艾伦J亨德森，托马斯V马吉，安东尼马法特，约翰P马赛厄斯，戴尔G麦克劳德，桑德拉M莫纳汉，布兰达LC斯坦曼，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]