新型调节剂及使用方法技术

提供了新型调节剂，包括抗体及其衍生物，及使用此类调节剂来治疗过度增殖性病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
新型调节剂及使用方法本申请2012年2月17日提交的同名专利技术专利申请201280019016.6的分案申请。交叉引用的申请本申请要求2011年2月18日递交的美国临时申请系列号61/444,614及2011年9月2日递交的专利合作条约(PCT)第PCT/US2011/050451号的优先权，其中的每一篇均在此以其全部通过引用而并入。序列表本申请含有序列表，其以ASCII格式通过EFS-Web被递交并在此以其全部通过引用而并入。2012年1月26日产生的所述ASCII副本被命名为112304PCT.txt并且大小为163,049字节。专利
本申请一般性地涉及新型组合物及其在预防、治疗或改善过度增殖性病症及其任何扩增、重现、复发或转移中的使用方法。在广泛的方面，本专利技术涉及包括抗PTK7抗体及融合构筑体的蛋白质酪氨酸激酶7(PTK7)调节剂的用途，其用于治疗、诊断或预防赘生性病症。本专利技术的特别优选的实施方案提供了此种PTK7调节剂，其用于恶性疾病的免疫治疗性治疗，包含降低肿瘤起始细胞频率。
技术介绍
干细胞及祖细胞分化及细胞增殖为正常进行的过程，此过程协同作用以支持器官形成期间的组织生长及所有活生物体一生中大部分组织的细胞置换及修复。分化及增殖决定通常由经平衡以维持细胞命运决定及组织构架的许多因子及信号控制。正常组织构架主要由对调节细胞分裂及组织成熟的微环境提示作出反应的细胞维持。因此，细胞增殖及分化通常仅在置换受损或垂死细胞或生长需要时发生。不幸的是，细胞增殖和/或分化的破环可由大量因素导致，所述因素包括例如各种信号传导化学品过少或过多、存在微环境改变、遗传突变或其一些组合。当正常细胞增殖和/或分化受到干扰或以某种方式被破坏时，其可导致各种疾病或病症，包括过度增殖性病症，例如癌症。癌症的惯常治疗包括化学疗法、放射疗法、手术、免疫疗法(例如或生物应答调节剂、疫苗或靶向治疗剂)或其组合。悲哀的是，太多癌症对所述惯常治疗无反应或反应程度微弱，致使患者的选择很少。例如，尽管所选疗法通常有效，但在一些患者中，某些癌症呈现使其无反应的基因突变。此外，视癌症类型而定，一些可用的治疗(例如手术)可能并非可行的替代方案。当试图护理已经历先前治疗且随后复发的患者时，当前标准护理治疗剂所固有的限制尤其明显。在所述情况下，失败的治疗方案及所导致的患者恶化可能促成难治性肿瘤，其通常本身表现为最终证明不可治愈的相对侵略性的疾病。尽管近几年来癌症的诊断及治疗有很大改进，但由于现有疗法无法预防复发、肿瘤重现及转移，因此许多实体肿瘤的总体存活率仍保持基本上不变。因此，研发更有靶向性且强效的疗法仍为一个挑战。一个有前景的研究领域涉及使用靶向治疗剂来指向似乎为许多癌症的基础的致肿瘤“种子”细胞。为此，目前已知大多数实体组织含有产生构成大部分该组织的分化细胞类型的成体组织驻留性干细胞群。这些组织中产生的肿瘤类似地由亦由干细胞产生的异质细胞群组成，但明显不同之处在于其总体增殖及组织。尽管日益认识到大部分肿瘤细胞的增殖能力有限，但一小群癌症细胞(通常已知为癌症干细胞或CSC)具有独有的广泛自我更新能力，从而使得能够有固有的肿瘤重新起始能力。更具体地，癌症干细胞假说提出在每种肿瘤内存在独特的细胞亚组(亦即CSC)(约0.1％至10％)，其由于分化成肿瘤祖细胞且随后分化成终末分化肿瘤细胞而能够无限自我更新且产生复制能力逐渐受限的肿瘤细胞。近年来愈加明了，这些CSC(亦已知为肿瘤永存细胞或TPC)对传统化学治疗剂或辐射可能更具抗性且因此在标准护理临床疗法之后仍持续而之后刺激难治性肿瘤、继发性肿瘤的生长且促进转移。在这方面，癌症干细胞被暗示促进各种肿瘤形成的迁移和浸润潜能。此外，愈来愈多的证据表明在CSC中调节器官形成和/或正常组织驻留性干细胞的自我更新的路径失调或被改变，从而导致自我更新癌细胞及肿瘤形成持续扩增。一般性地参见Al-Hajj等人,2004,PMID:15378087；及Dalerba等人,2007,PMID:17548814；其中的每一篇均在此以其全部通过引用而并入。因此，传统以及较新靶向治疗方法的有效性显然因抗性癌细胞的存在和/或出现而受到限制，所述抗性癌细胞甚至面对这些不同治疗方法时仍能够使癌症永续。Huff等人,EuropeanJournalofCancer42:1293-1297(2006)及Zhou等人,NatureReviewsDrugDiscovery8:806-823(2009)，各文献均在此以其全部通过引用而并入。所述观察结果介由当患者患有实体肿瘤时传统减瘤剂一致不能实质上增加患者存活率且经由对肿瘤如何生长、复发及转移产生的日益详尽的理解而得到证实。因此，治疗赘生性病症的最近策略认识到消除、耗竭、沉默或促进肿瘤永存细胞的分化，以便减弱导致患者复发的肿瘤重现或转移的可能性的重要性。开发所述策略的努力包含了最近涉及非传统异种移植(NTX)模型的工作，其中仅在免疫功能不全小鼠中植入了原发性人实体肿瘤样本且进行传代。在许多癌症中，所述技术证实具有产生异质肿瘤且刺激其无限生长的独特能力的细胞亚群的存在。如先前所假设，NTX模型中的工作已证实了所鉴别的肿瘤细胞CSC亚群似乎对例如化学疗法及辐射的减瘤方案更具抗性，潜在地解释了临床应答率与总体存活率之间的差异。此外，在CSC研究中采用NTX模型已引起药物发现及对可导致对肿瘤重现及转移产生重大影响由此改良患者存活率的CSC靶向疗法的药物候选者的临床前评估的根本性改变。尽管已取得进展，但与处理原发性和/或异种移植肿瘤组织相关的固有技术困难以及缺乏用于表征CSC身分及分化潜能的实验平台提出主要的挑战。如此，仍对选择性靶向癌症干细胞及开发可用于治疗、预防和/或管理过度增殖性病症的诊断性、预防性或治疗性化合物或方法存在实质性需要。专利技术简述本专利技术提供的这些及其他目标，在广义上针对可用于治疗PTK7相关性病症(例如过度增殖性病症或赘生性病症)的方法、化合物、组合物及制品。为此，本专利技术提供有效靶向肿瘤细胞和/或癌症干细胞且可用以治疗患有多种恶性疾病的患者的新型蛋白质酪氨酸激酶7(或PTK7)调节剂。如本文将更详细论述的，目前存在若干已知PTK7同种型且所公开的调节剂优选包含一或多种所述PTK7同种型或与一或多种所述PTK7同种型缔合。此外，在某些实施方案中，所公开的PTK7调节剂可包含识别、激动、拮抗PTK7多肽或基因(或其片段)、与其竞争、相互作用、结合或缔合及调节、调整、更改、改变或修饰PTK7蛋白质对一或多种生理路径的影响的任何化合物。因此，在广义上，本专利技术一般性地针对经分离的PTK7调节剂及其用途。在优选的实施方案中，本专利技术更具体地针对包含抗体(即与PTK7的至少一种同种型免疫优先结合、反应或缔合的抗体)的经分离的PTK7调节剂。此外，如下文所详尽讨论的，所述调节剂可用以提供适用于预防、诊断或治疗增殖性病症的药物组合物。在本专利技术的所选实施方案中，PTK7调节剂可包含呈分离形式或与其他部分融合或缔合的PTK7多肽或其片段(例如Fc-PTK7、PEG-PTK7或与靶向部分缔合的PTK7)。在其他所选实施方案中，PTK7调节剂可包含PTK7拮抗剂，出于本申请的目的，应认为所述PTK7拮抗本文档来自技高网...

【技术保护点】
分离的PTK7调节剂。

【技术特征摘要】
2011.02.18 US 61/444,614;2011.09.02 US PCT/US2011/1.分离的PTK7调节剂。2.权利要求1的经分离的PTK7调节剂，其中所述PTK7调节剂包括PTK7拮抗剂。3.权利要求1的经分离的PTK7调节剂，其中所述PTK7调节剂包括抗体或其免疫反应性片段。4.权利要求3的经分离的PTK7调节剂，其中所述抗体或其免疫反应性片段包括单克隆抗体。5.权利要求4的经分离的PTK7调节剂，其中所述单克隆抗体选自由嵌合抗体、人源化抗体及人抗体组成...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·富尔德，S·J·戴拉，R·A·司徒，A·班克维奇，A·L·L·拉泽迪克，J·伯恩斯坦，
申请(专利权)人：艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US