抗SEZ6抗体药物缀合物和使用方法技术

提供了新颖的抗SEZ6抗体和抗体药物缀合物，以及使用此类抗SEZ6抗体和抗体药物缀合物治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗SEZ6抗体药物缀合物和使用方法相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年5月30日提交的美国临时申请第62/678,061号的权益，所述美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。序列表的引用本申请含有已经以ASCII格式电子提交并且在此通过引用以其整体并入的序列表。创建于2019年5月30日的所述ASCII副本命名为381493-703WO(167862)_SL.txt并且大小为28,992字节。
本申请涉及一种用于治疗、诊断或预防癌症和其任何复发或转移的新型抗SEZ6抗体药物缀合物、其组分和包括所述缀合物的组合物。
技术介绍
干细胞和祖细胞的分化和增殖是在器官形成、细胞修复和细胞替代期间协同地起支持组织生长作用的正常的持续进行过程。严格调节系统，以确保仅基于生物体的需求产生适当的信号。细胞增殖和分化通常仅在替代受损或垂死的细胞或生长所需的时候发生。然而，这些过程的破坏可能由许多因素(包含各种信号传导化学物质的不足或过量、存在微环境的改变、基因突变或其组合)触发。正常细胞增殖和/或分化的破坏可以导致各种病症，包含如癌症等增殖性疾病。癌症的常规治疗性治疗包含化学疗法、放射疗法和免疫疗法。这些治疗通常无效，并且手术切除可能无法提供可行的临床替代方案。在患者接受一线治疗并且随后复发的情况下，当前护理标准的限制尤其明显。在此类情况下，通常会出现侵袭性和无法治愈的难治性肿瘤。这些年来，许多肿瘤的总存活率在很大程度上保持不变，这至少部分是由于现有疗法未能预防复发、肿瘤复发和转移。因此，非常需要开发针对增殖性病症更具靶向性和更强效的疗法。本专利技术解决了此需求。
技术实现思路
在广义方面，本专利技术提供了一种与人SEZ6决定簇特异性结合的抗体药物缀合物或其组合物。在某些实施例中，所述SEZ6决定簇是在肿瘤细胞上表达的SEZ6蛋白，而在其它实施例中，所述SEZ6决定簇在肿瘤起始细胞上表达。在优选的实施例中，所述SEZ6抗体药物缀合物将包括：其中Ab包括具有SEQIDNO:3的重链和SEQIDNO:4的轻链的抗SEZ6抗体，并且其中n为2。出于本公开的目的，除非另有说明，否则此抗体药物缀合物应称为“hSEZ6-1.ss1ADC1”。在所选的实施例中，本专利技术包括一种抗体，所述抗体包括SEQIDNO:3的重链和SEQIDNO:4的轻链。在某些方面，本专利技术包括一种核酸，所述核酸对本专利技术的抗SEZ6抗体或其片段的重链(SEQIDNO:3)或轻链(SEQIDNO:4)进行编码。在其它实施例中，本专利技术包括一种载体或一种宿主细胞，所述载体包括上文所描述的核酸中的一种或多种核酸，所述宿主细胞包括所述核酸或载体。在又另一个实施例中，本专利技术包括一种包括式II中所示的结构的卡奇霉素(calicheamicin)药物接头或其药学上可接受的盐或溶剂化物。如上文所阐述的，本专利技术提供了一种抗SEZ6抗体药物缀合物，其中所述抗体与式II的一种或多种不可切割的卡奇霉素有效负载缀合。进一步提供了包括如本文所公开的抗SEZ6ADC的药物组合物。在某些实施例中，所述组合物将包括所选的药物-抗体比率(DAR)，其中所述主要的ADC物种(例如，包括2个卡奇霉素弹头)占存在的物种的大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％、大于约90％或大于约95％。优选地，所述主要的物种的载药量将为2。本专利技术的另一方面是一种治疗癌症的方法，所述方法包括将抗体药物缀合物或药物组合物(如本文所描述的那些抗体药物缀合物或药物组合物)施用于有需要的受试者。在某些实施例中，所述受试者将患有肺癌，并且在所选的实施例中，将患有小细胞肺癌(SCLC)。在其它实施例中，所公开的ADC将包括大于6的安全裕量(根据本文所述推导)。在其它实施例中，所述安全裕量将大于7并且在又其它实施例中，所述安全裕量将大于8或大于9。在仍其它实施例中，所述安全裕量将为约10。在仍另一个实施例中，本专利技术包括一种减少肿瘤细胞群体中的肿瘤起始细胞的方法，其中所述方法包括使肿瘤起始细胞群体与如本文所描述的抗体药物缀合物接触(例如，在体外或体内)，从而降低了所述肿瘤起始细胞的频率。在一个方面，本专利技术包括一种向细胞递送细胞毒素的方法，所述方法包括使所述细胞与所公开的抗体药物缀合物接触。在另一个方面，本专利技术还提供了可用于治疗肺癌的试剂盒或装置以及相关方法。为此，本专利技术优选地提供一种可用于治疗肺癌的制品，所述制品包括含有SEZ6ADC的贮器和用于使用所述ADC治疗肺癌(例如，小细胞肺癌)或为所述治疗肺癌提供给药方案的指导材料。在其它实施例中，所公开的试剂盒将包括指示所述试剂盒或装置用于治疗肺癌或为其提供给药方案的说明书、标签、插入物、阅读器等。前述内容是概述，并且因此必然含有简化、概括和省略细节；因此，本领域技术人员将理解的是，概述仅是说明性的并且绝非旨在是限制性的。本文所描述的方法、组合物和/或装置和/或其它主题的其它方面、特征以及优点在本文所阐述的教导中将变得明显。提供本概述以便以简化的形式介绍下文在具体实施方式中进一步描述的一系列概念。附图说明图1是hSEZ6-1.ss1ADC1的示意图；图2提供了结合曲线，所述结合曲线表明包括S60N突变的SEZ6抗体的亲和力曲线与不具有S60N突变的SEZ6抗体的亲和力曲线基本上相同；图3表明了所公开的SEZ6ADC以剂量依赖性方式有效地杀死表达hSEZ6的细胞，同时不耗尽不表达hSEZ6的原初对照细胞；图4A和4B描绘了所公开的SEZ6ADC减缓植入有SCLCLU95(图4A)和SCLCLU149(图4B)的免疫受损小鼠中小细胞肺癌肿瘤生长的能力；并且图5A-5D表明了SCLC肿瘤特别容易受到用包括不可切割的卡奇霉素接头药物的ADC进行的治疗的影响，其中图5A和5B分别示出了SEZ6和阳性对照抗原在各种肿瘤细胞系中的相对表达水平，图5C示出了PBD毒素均匀地杀死不同类型的癌细胞，并且图5D示出了卡奇霉素在杀死SCLC细胞中活性特别高。具体实施方式本文公开了本专利技术的例示其原理的非限制性说明性实施例。本文使用的任何章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。出于本公开的目的，除非另有说明，否则可以在NCBI参考序列(RefSeq)数据库和/或NCBI归档序列数据库中找到所有鉴别序列登录号。本专利技术提供了新颖的抗SEZ6ADC和其组分(包含hSEZ6-1.ss1抗体和式II的卡奇霉素药物接头)，所述新颖的抗SEZ6ADC和其组分包括位点特异性抗SEZ6抗体靶向剂和卡奇霉素细胞毒性有效负载。如以下更详细讨论并且在所附实例中阐述的，与其它抗SEZ6ADC相比，所公开的抗SEZ6ADC在抑制肿瘤生长方面特别有效。通过使用本文所公开的SEZ6ADC有效减少或消除肿瘤和/或癌症干细胞的能力是由于非位点毒性相对较低，而这允许增加给药。这进而在肿瘤位点处提供比本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种特异性结合人SEZ6的分离抗体，其中所述抗体包括SEQ ID NO:3的重链序列和SEQ ID NO:4的轻链序列。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180530 US 62/6780611.一种特异性结合人SEZ6的分离抗体，其中所述抗体包括SEQIDNO:3的重链序列和SEQIDNO:4的轻链序列。


2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体与卡奇霉素(calicheamicin)有效负载缀合。


3.根据权利要求2所述的抗体，其中所述卡奇霉素有效负载包括N-Ac卡奇霉素。


4.根据权利要求3所述的抗体，其中所述卡奇霉素有效负载包括式II。


5.一种核酸，其编码根据权利要求1到4中任一项所述的抗体的全部或部分。


6.一种载体，其包括根据权利要求5所述的核酸。


7.一种宿主细胞，其包括根据权利要求5所述的核酸或根据权利要求6所述的载体。


8.一种以下结构的SEZ6ADC：



其中Ab包括具有SEQIDNO:3的重链序列和SEQIDNO:4的轻链序列的抗SEZ6抗体，并且其中n为2。


9.一种治疗小细胞肺癌的方法，所述方法包括将根据权利要求8所述的SEZ6ADC施用于有需要的受试者。


10.一种药物组合物，其包括根据权利要求8所述的SEZ6ADC。


11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中根据权利要求8所述的SEZ6ADC是主要的ADC物种。

【专利技术属性】
技术研发人员：D·刘，J·加夫里尔于克，A·沙梅尔，
申请(专利权)人：艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US